经过皮肤吸收之后,药物扩散透过表皮和角质层。角质层可作为屏障,阻止分子量大于300Da的药物分子透过。 一般来说,混悬在软膏中的药物比溶解在基质中的药物容易被吸收,因为可溶性药物与基质的亲和力一般比皮肤大。 混悬在软膏中的药物释放的第一步是溶解在介质中,随后药物便扩散透过介质到达皮肤。第二步,药物渗透进入皮肤。这很大程度上受皮肤-软膏之间的分配系数影响。介质影响药物转运的速度和比率,虽然绝大多数软膏基质一点也不能渗透入皮肤。 环糊精及其包合物可通过多种途径影响软膏中药物的行为: —提高药物向介质的释放,从而提高溶解药物的浓度。这提高了药物的热力学运动,最终可提高药物的生物利用度; —增加药物的吸收; —环糊精促使皮肤分泌液体,这可以促使药物向表皮渗透和扩散,从而提高治疗作用; —制成复合物可以消除药物与处方中其他成分之间的不相容性; 以下几点,之前虽未提及,但必须考虑: —随着固体环糊精加入量的增加软膏的密度和黏度会增加。因此,溶解在其中的药物的扩散速度就下降了。 —如果药物与环糊精之间的结合常数非常大,那么药物从基质向表皮传递的速度就下降了,因此可供吸收的游离药物的量也就减少了。 —包合的药物和处方中其他组分分子之间为进入环糊精的孔穴而存在竞争。传递药物的介质,如脂肪酸、表面活性剂等都可进入环糊精分子的孔穴。环糊精与处方中其他要素组成的包合物与稳定,药物从包合物中释放的速度就越快。 —环糊精尤其是它们的甲基化衍生物,由于其表面活性性质,很可能引起局部的过敏反应。 与固体和液体制剂相对比,环糊精和半固体制剂中物料之间的相互作用很难预测,因为组成软膏基质的成分不均匀。 倍他米松-17-戊酸酯的稳定半衰期,和许多其他药物一样,仅为几小时。它很容易就重排成活性较小的21-戊酸酯。α-CD对此转变过程没有影响。β-CD可明显加速此过程(使反应速度加快三倍),而γ-CD和DIMEB可明显减缓此过程,可将反应速度减少到原始速度的1/10,上述作用都只在浓度较低的情况下才发挥。β-和γ-CD可以在很大程度上提高倍他米松从软膏中释放的速度[38]。 |