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2005年诺贝尔医学奖的幕后故事

时间:2005-12-17 11:18来源:中华读书报 作者:bioguider 点击: 522次
  消化性溃疡的细菌学说——  一个科学革命?  



  1979年,42岁的澳大利亚皇家帕斯医院病理学家沃伦(Warren)用普通光学显微镜在一例胃炎患者的胃活检标本中观察到,在胃粘膜表层有呈弯曲状的细菌。沃伦感到奇怪,因为一般认为在胃酸的环境中,细菌是无法生存的。然后他用放大1000倍的油镜更仔细地观察,并肯定了这种细菌确实存在;至此,沃伦仍不放心,进一步用银染的方法对切片进行染色,从而更清晰地观察到了细菌的形态和数目。在此后的两年中,沃伦在许多慢性胃炎患者的病理标本中,都观察到这种细菌,并发现,在所有的标本中,与细菌相邻的胃粘膜都明显受损。因此,他认为,这种慢性胃炎患者胃中存在的细菌(当时他们称之为弯曲菌,curved  bacilli)一定与胃炎的发生有关。这样,一个反复观察到的现象逻辑地导致一个关于胃炎发生的新假说的诞生。  



  但是沃伦知道,要进一步证实这一设想,必须要有临床医生的参与。他试图说服医院消化科的医生们注意他的观点,但是几乎没有人对他的这种观点真正感兴趣,更没有人愿意与他合作对此进行深入的研究,但在帕斯医院的医生们都知道了沃伦的这种“奇思怪想”。1981年,一个30岁的实习医生马歇尔(Marshall)来到帕斯医院进行内科学实习,他先被安排在消化内科进行6个月的训练。消化科主任沃特斯(Waters)便建议马歇尔与沃伦合作,研究一下细菌与胃炎的关系。马歇尔当时一定没有想到,巨大的幸运会以如此漫不经意的方式降临到他头上:他职业生涯的第一步就走在通向诺贝尔奖的道路上。马歇尔的介入,使沃伦可以不断地获得研究所需的临床标本,研究工作迅速推进。到1982年,沃伦在马歇尔的协助下,已经积累了135个胃炎的活检标本,并证明,所有的标本中都检出了弯曲菌。沃伦认为他关于“胃炎细菌学假说”已有了更有力的证据,因此将结果整理成文,并于1983年在著名的“柳叶刀”(Lancet)上发表。论文题目是“慢性胃炎胃上皮的一种未知弯曲菌”(unidentified  curved  bacilli),该文作者仅有二人,沃伦排在第一,马歇尔为第二。这篇文章肯定了细菌能在胃的强酸环境中生长,并清楚地提示了它与胃炎的发病有很强的相关性。这个初步的结论具有明显的观念上的“革命性”。  



  马歇尔肯定被这个初步发现所激动,后来的事实证明,他决不是一个只等待机遇降临的平庸科学家。作为一个临床医生,他知道胃炎与消化性溃疡是密切相关的,既然胃炎与细菌感染有关,那么逻辑的推理就是问,细菌感染与消化性溃疡的关系如何?他当然知道,消化性溃疡(包括胃溃疡和十二指肠溃疡,据说当时有10%的人患有消化性溃疡)是在临床上远比胃炎重要得多的一类疾病。于是1982年4月他开始了一项新的研究课题,进一步将细菌与胃炎的关系扩展到消化性溃疡。这项研究已经开始由马歇尔主导。几个月后,结果就出来了:在100例各种消化道疾病的患者中,100%的胃炎患者,77%的胃溃疡患者,和100%的十二指肠溃疡患者的组织标本中都找到这种弯曲菌。这强烈地暗示,细菌确有可能是引起消化道溃疡的原因。马歇尔立即将此项研究结果整理成文,并于1984年在“柳叶刀”杂志上发表。这篇题为“胃炎和消化道溃疡患者胃中的未知弯曲菌”的第一作者已是马歇尔,沃伦退居第二。这篇重要的科学文献,导致了“消化性溃疡的细菌学说”的这一新的科学假说的提出。  



  但马歇尔深知,只凭这些临床观察的经验证据是远不足以确立这个假说的。从18世纪末起,科赫法则(Koch's  postulates)一直是医学界公认的证明微生物与疾病关系的铁则,即:1,在同样的特殊疾病中能发现同一病原菌;2,能从特殊疾病中分离出纯培养的病原菌;3,这种纯培养的病原菌接种易感动物可以引起相同的疾病;4,能从实验动物中从新获得病原菌。马歇尔和沃伦的工作,只满足了科赫法则的第一条,接下来的工作就是需要获得胃内细菌的纯培养。由于在消化性溃疡患者体内的细菌在形态上与弯曲杆菌相似,于是马歇尔开始用培养弯曲杆菌的方法来分离胃中的细菌。这种在20世纪70年代建立起来的培养弯曲杆菌的方法,一般在培养48小时后,就可以在培养基上看到生长的细菌,但他们起初用这种方法进行的30多次培养都失败了。1982年4月,由于有4天复活节的假日,待分离的细菌在培养基中生长了5天,结果发现细菌生长了。胃内细菌纯培养的获得,是整个研究极其关键的一步。它不但确实无疑地肯定了胃酸环境下确有细菌生长(由于是从胃幽门部获取的标本,因此开始称之为“幽门弯曲杆菌”),而且为下一步可控性研究,如对抗菌素的敏感性,它的致病性和机理等,奠定了基础。  



  马歇尔在获得细菌的纯培养后,立即将细菌送交帕斯医院的电镜专家阿姆斯特朗(Armstrong),电镜照片发现了这种细菌极其重要的形态学特征,它是一种在菌体上有4  5根鞭毛的杆菌,因而将它与当时已知的空肠弯曲杆菌区分开来;1989年,戈德温(Goodwin)进一步经过RNA分析及其他特征的研究证明,这种细菌是一种不同于弯曲杆菌的新型菌属,命名为“幽门螺杆菌”(Helicobacterpolori)简称HP。药物敏感试验表明,HP对大多数抗生素都敏感,这就为下一步临床治疗研究,以及以后胃、十二指肠溃疡的临床抗菌治疗提供了极大的便利。  



  与此同时,马歇尔开始求证科赫法则的第三条,即使这种细菌可以在动物身上复制出消化性溃疡来。他们用猪进行反复感染,都不成功。情急之下马歇尔决定“以身试法”,直接用自己身体作感染试验。在胃镜检查确证自己的胃没有病的情况下,马歇尔持续吞服三天纯培养的细菌,之后开始出现恶心、呕吐、胃部疼痛等症状,一周后,胃镜检查证明了他得了胃炎,并从活检标本中检出了细菌。第14天后,马歇尔口服抗生素,症状在24小时内消失。1985年,马歇尔的这项行动在“澳洲医学杂志”上,以“用幽门弯曲菌满足科赫法则的尝试”(Attempt  to  fulfill  Koch's  postulates  for  pyloric  campylobacter)为题发表后,立即引起轰动,媒体纷纷予以报道,扩大了马歇尔整个研究工作的知名度。应当讲,马歇尔的这个自身人体试验相当完美地证明了胃炎与HP之间的关系,但消化性溃疡与HP的关系仍未得到证实。事实上,后来用无菌猪也证明了HP可以引发胃炎,但不能引起胃溃疡。因此HP与消化性溃疡之间的因果关系因不能满足科赫法则的第三、四条标准,而始终得不到承认。   (责任编辑:泉水)
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