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长寿蛋白缓解神经退行性疾病

时间:2005-03-25 17:16来源:本站原创 作者:admin 阅读:
据华盛顿大学医学院的研究人员说,酵母和线虫中存在的一种能延长寿命的蛋白质也能延缓生病神经细胞的病变恶化。相关文章发表在8月13日的Science上。他们的新发现可能为找到治疗许多神经退行性疾病(包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、各种神经病和多重硬化症)的新疗法打开了大门。

“现在越来越清楚地知道,这些疾病中的神经细胞死亡常常发生在轴突损失和退化之后,”医学、病理学和免疫学教授Jeffrey Mibrandt博士说。“如果我们能通过遗传方法或药物治疗来激活能延缓或预防损伤后轴突退化的机制,那么我们就有可能延缓或抑制神经退行性疾病中的神经细胞死亡。”

Mibrandt和Toshiyuki Araki博士证明在小鼠神经细胞中,SIRT1蛋白(属于Sir2蛋白家族)能延缓神经细胞轴突的降解,这种降解往往发生于接触了化学药物或者从细胞体上断离的神经细胞轴突。

研究人员先前发现轴突退化过程可能是在一定情况下由神经元激活的一种活跃的自我破坏过程,增加SIRT1的活性似乎能抑制一些或全部的自我破坏过程。

已经知道Sir2蛋白能延长酵母和线虫的寿命。现在研究人员通过使用能增加Sir2蛋白活性的药物来研究它们预防癌症的潜能。

Milbrandt的研究组通过对一种突变小鼠的研究能够确定SIRT1在轴突保存中的作用。已知Nmnat1蛋白能刺激NAD(细胞能量代谢中的一种重要成分)的产生;Ufd2a蛋白与一种标记待降解蛋白的标签——泛素ubiquitins的组装有关。这种突变小鼠携带一种能将这两个蛋白结合起来的突变。已知小鼠在神经受伤后神经轴突退化速度比正常缓慢。

“已经知道调节ubiquitins添加过程的蛋白质突变与一些类型的帕金森病有关,因此我们推测突变蛋白的ubiquitin装配蛋白部分可能是突变小鼠这种轴突退化缓慢的保护性作用的关键,”Mibrandt说。

但是,在他们研究培养的携带这种突变的神经细胞时却另有发现。经过基因改造只表达融合蛋白中的Ufd2a部分的细胞中,切除或经毒素处理的神经细胞轴突以正常的速率降解。但是在只产生Nmnat1的神经细胞轴突表现出保护性作用,在相同条件下离断轴突降解速度要慢的多。

另外的研究表明一种专门抑制Nmnat1合成NAD能力的突变也能使保护作用消失。这一发现使他们的工作重心转移到寻找从Nmnat1到NAD的机制。

研究保护机制的工作表明细胞核中受NAD影响的物质提供了这种保护。“我们决定研究Sir2蛋白,因为它们能被NAD激活。并且一旦被激活,它们就能打开和关闭许多其它蛋白基因,”Mibrandt说。

这种预测得到了回报:当给细胞一定剂量的Sirtinol(一种能抑制Sir2蛋白活性的药物)时,这种保护作用就消失了。即使研究人员在神经细胞受损的前几个小时将额外的NAD加入到细胞中,其结果也是一样的。

通过一系列试验,Araki和Sasaki发现这种保护性作用似乎与SIRT1联系的最紧密。“下一步我们将寻找出当神经细胞受到损伤时,SIRT1为保护轴突都打开和关闭了什么基因,”Milbrandt说。“我们也会研究,增加这些保护作用的基因治疗方法是否能缓解人类神经退行性疾病小鼠模型的病情。我们对此跃跃欲试”。

根据一篇由聖路易斯华盛顿大学医学院所发表的研究报告,研究人员在酵母及线虫中发现与增加寿命有关的蛋白质,可以延缓神经细胞的退化。

科学家表示,他们的研究结果可以引申出治疗许多神经退化性疾病的方法,阿兹海默症、帕金森氏症、侧索硬化症和多发性硬化症。这篇研究发表于8月13日的Science期刊中。

研究结果显示,SIRT1蛋白质是属于Sir2蛋白质家族之一,这种蛋白质可以延迟神经细胞的轴突因为机械性或化学性因素而故障。

SIRT1的活化作用增加可以抑制神经细胞自我破坏的过程。Sir2蛋白质与酵母和线虫的寿命的延长有关。科学家也希望研究出如何利用这种蛋白质的机制预防癌症,而实际应用于临床上。
(责任编辑:泉水)
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