第一章 免疫学概论（Immunology）
第一节  免疫概念的演变
一、免疫（Immune）
免疫是immunis衍生而来的，在微生物学和病毒学上是指免除瘟疫。在医学上，免疫（Immunity）是指机体接触抗原性异物的一种生理反应。免疫的现代定义是：机体针对外源物质的一种反应，其作用是识别和排除抗原性异物，以此维持机体的生理平衡。

二、免疫学（Immunology）
免疫学是研究抗原性异物，进入机体后发生的细胞和分子的反应，以及各种免疫现象、理论规律及其相关技术的一门生物科学。
免疫学的基础方面的研究
免疫学在应用方面的研究
三、免疫的功能
机体的免疫功能体现在对抗原特异性的识别和消除，保持机体相对的自身稳定（homeostasis）（生物体对自己和非已的识别）。
第二节  免疫学的发展史
一、免疫学的经验时期
二、经典免疫学时期
1．牛痘苗的发明
1798年，英国E Jenner确立接种牛痘疫苗后可以预防天花
2．减毒疫苗的发明
1880年，L Pasteur发现鸡霍乱杆菌的接种方法
1881年，L Pasteur制备了炭疽杆菌减毒疫苗
1885年，L Pasteur制备了狂犬病疫苗
3．抗毒素
1890年，德国E von Behring 日本的北里（S Kitasato）应用免疫血清治疗白喉患者的被动免疫治疗获得成功。1902年，获得诺贝尔医学奖。

4．补体的发现
1894年，R Pfeiffer观察到溶菌现象
1895年，J Bordet 发现溶菌现象中补体和抗体的作用
5．血清学方法的建立
1900年，P Ehrlich 抗体形成概念，
1897年，P Kraus 沉淀反应
1896年，M von Gruber，HE Durham 凝集反应
1906年，AP von Wassermann 补体结合反应
6．免疫化学的研究
1917年，K Landsteiner 应用人工抗原研究抗原抗体反应的特异性
1929年，M Heidelberger  抗原抗体反应的定量研究
1934年，JR Marrack  抗原抗体反应格子学说
1938年，AW Tiselius, EA Kabat  血清蛋白电泳技术  丙种球蛋白
1942年，JT Freund  佐剂
1941年，AH Coons  免疫荧光技术
1955年，P Grabar   免疫电泳  抗体分子不均一性
7．抗体生成理论
1897年，P Ehrlich抗体生成学说
抗毒素分子存在于细胞表面上，当外毒素进入体内后与之特异结合，并刺激细胞产生更多的抗毒素分子，自细胞表面脱落入血流，既是抗毒素。
1930年，F Haurowitz  抗体形成的模板学说
抗体分子结构是在抗原直接影响下形成的，抗原是通过干扰细胞核DNA而间接影响抗体分子的构型。
第三节  近代免疫学时期
1．细胞转移迟发型超敏性的成功
   1942年，MW Chase证明除体液免疫外细胞免疫的存在

2．免疫耐受现象的发现
   1945年，RD Owen 发现天然耐受现象
1953年，RE Billingham，PB Medawar免疫耐受证明，
使免疫学进入生物学时期

3．抗体生成克隆选择学说
1958年，澳大利亚FM Burnet提出抗体生成克隆选择学说：
1） 机体内存在识别多种抗原的细胞系，其细胞表面具有识别抗原的受体。
2） 抗原进入体内后，选择相应受体的免疫细胞使之活化。增殖形成抗体产生细胞及免疫记忆细胞。
3） 胎生期免疫细胞与自己抗原相接触则可被破坏，形成耐受状态。
4） 免疫细胞系可突变，产生出同自己抗原发生反应的细胞因子，可形成自身免疫。

第四节  现代免疫学时期
一、 60年代的重要发现
1．在此期间证明了胸腺和淋巴细胞的免疫功能，建立了高等动物体内免疫系统的组织学和细胞学基础。
1957年，Glick  早期摘除鸡的腔上囊组织可影响抗体的产生
1961年，Miller，Good  胸腺与细胞免疫
1965年，Gowan  淋巴细胞的免疫功能
1969年，Claman，Mitchell  T和B细胞亚群的概念
2．在此期间对抗体分子的结构的研究取得了突破性进展。
40年代，抗体的血清球蛋白性质
（集中研究抗体的分子结构与生物功能）
50年代，RR Porter木瓜蛋白酶水解抗体球蛋白分子 抗体活性片段
        GM Edelman  证明球蛋白是多肽链组成的
60年代，统一抗体名称和分类 IgG，IgM，IgA，
发现了IgD，IgE

二、 70年代的重要发现
1. 免疫应答细胞
机体的免疫应答是由多细胞相互作用的结果，使免疫学进入了细胞生物学和分子生物学领域。
Pernis   淋巴细胞在抗体产生中的协同作用
Feldman   T和B细胞在抗体产生中的协同作用
Unanue   巨噬细胞在免疫应答中作用
2. T细胞亚类的发现
  研究T细胞的发生，分化与功能，对T细胞亚类的鉴别，对T细胞抗原识别受体的研究。
Mitchison 辅助性T细胞
Gershon   抑制性T细胞
Cantor   膜抗原分析法，鉴定不同T细胞亚类。
3. 免疫网络学
1974年，NK Jerne提出免疫网络学说
1） 抗原刺激发生之前，机体处于一种相对的免疫稳定状态。
2） 抗原进入机体后，打破了这种平衡，产生特异性抗体分子。
3） 当达到一定量时将引起抗Ig分子独特型的免疫应答，即抗独特型抗体。
4） 使受增殖的克隆受到抑制，而不是无休止的增殖，藉以维持免疫应答的稳定平衡。
三、80年代的重要发现：
1. 抗体多样性遗传控制
日本，利根川进等  应用分子杂交技术证明并克隆出Ig分子V区和C区基因。 同时应用克隆cDNA片段为探针，证明了B细胞在分化发育过程中编码Ig基因结构，阐明了Ig抗原结合部位多样性的起源，以及遗传和体细胞突变在抗体多样性形成中的作用。1987年获得诺贝尔医学奖。
2. T细胞抗原受体的证明
1983年 Meur证明小鼠和人T细胞表面受体的存在（异二聚体肽链组成）
1984年 Davis分离出小鼠T细胞受体基因
3. 细胞因子研究进展
细胞因子是一组异质性肽类细胞调节因子。它包括淋巴因子，单核因子，白细胞介素，干扰素，肿瘤坏死因子，集落刺激因子，转化生长因子等。

1.  经典免疫学时期
对人体免疫功能的认识首先从抗感染免疫开始，从18世纪末至20世纪中叶，随着微生物学的发展，人们对免疫功能的认识从人体现象的观察进入了科学实验时期。
2. 近代免疫学时期
20世纪中叶—60年代，由于近代免疫生物学的进展和细胞系选择学说的提出，否定了长期以来机体免疫反应是对外源抗原的特有反应，是单纯的化学过程的学说，认为免疫反应是机体识别“自己”和“非己”的普遍生物学现象。
3. 现代免疫学时期
发现了胸腺的免疫功能，确认了淋巴细胞系是重要的免疫细胞，阐明了免疫球蛋白的分子结构与功能，从器官，细胞和分子水平揭示了机体另一重要生理系统，即免疫系统的存在。
4. 免疫学已发展成为一门独立的生物学科

第五节  免疫学在生物学和医学中的作用
一、免疫学与医学
免疫学的发展及其向医学各学科的渗透，产生了许多相关学科和交叉学科，如免疫病理学，神经免疫学，临床免疫学，免疫遗传学，肿瘤免疫学，免疫药理学，移植免疫学，免疫毒理学，生殖免疫学等。
免疫学的发展必将在恶性肿瘤的防治、器官移植、传染病的预防、免疫性疾病的防治、生殖的控制，以及延缓衰老等方面推动医学的进步。
二、免疫学与生物学
1. 免疫系统对自己与非己的识别，都涉及到细胞间的信息传递，细胞内信息的传导，能量转换等生命过程的基本特征。
2. 免疫系统的功能受遗传因子控制。
3. 免疫细胞在发育成熟过程中伴随有膜表面标志的变化
4. 免疫细胞及其分子的结构与功能，免疫球蛋白基因表达与调控的研究丰富了分子生物学研究内容，基因及其表达产物的定量、定性、定位的研究中免疫学发挥重要作用。
三、免疫学与生物技术的发展
1. 免疫学在抗感染方面的巨大成功，促进了生物制品产业的发展。
2. 主动和被动免疫的应用，控制了多种传染病的传播。
3. 细胞工程产生的单克隆抗体，基因工程产生的细胞因子为临床医学提供了一类新型免疫调节药物。
现代免疫学技术的热点
一、细胞融合技术（杂交瘤技术）
1975年，Kohler和Milstein应用小鼠骨髓瘤细胞和绵羊细胞致敏的小鼠脾细胞融合，得到的一部分融合杂交细胞既能继续生长，又能分泌抗羊红细胞抗体，将这种杂交细胞系统称为杂交瘤，应用这种方法可制备单一抗原决定簇的单克隆抗体。

二、T细胞克隆技术
1976年，Morgan证明T细胞生长因子在体外培养条件下可以刺激T细胞克隆长期生长，应用该技术建立了一系列抗原特异T细胞克隆用以研究T细胞受体，淋巴因子的分泌以及细胞间协同作用。

三、基因工程抗体技术
应用基因工程技术改造现有优良的鼠单抗的基因，着眼点在于尽量减少抗体中的鼠源成分，保留原有的抗体特异性。
1. 嵌合抗体（Chimeric antibodies）
        1984年，Morrion，从杂交瘤细胞从分离出功能性可变区基因，与人Ig恒定区的基因连接，插入适当质粒，构建质粒载体转宿主细胞表达鼠—人嵌合抗体。
2. 改形抗体（reshaped antibody，Rab）
        Rab是指利用基因工程技术，将人抗体可变区（V）中互补决定簇（Complementarity determinative region，CDR）序列改换成鼠源单抗CDR序列，又称为CDR移植抗体（CDR grafting antibody）

四、转基因动物技术
转基因动物（transgenic animal）是指基因组中整合有外源基因的一类动物，整入动物基因的外源基因被称为转基因（transgcne）。
1. 只有部分组织细胞的基因组中整合有外源基因的动物，称为嵌合体动物（chimera mosaic animal）。
2. 动物所有细胞均整合有外源基因，则具有将外源基因遗传给子代的能力，通常被称为转基因动物。

第二章  抗原
第一节  抗原的概念
1． 抗原（Antigen）：
抗原是指能与相应克隆的淋巴细胞上独特的抗原受体特异性结合，透导淋巴细胞产生免疫应答的物质。抗原既具有免疫原性，又具有免疫反应性（Immunoresponse）。
2． 免疫原性（immunogenicity）：
免疫原性是指引起免疫应答的性能。
3． 免疫反应性（immuno reactivity）：
免疫反应是性指能与免疫应答产物相互作用起反应的性能。
4． 半抗原（hapten）：
小分子本身不能引起免疫应答，但能与产生的相应抗体的结合。这种物质只有与载体蛋白（carrier protein）结合后，才能具备免疫原性。这种只具有免疫反应性而无免疫原性的物质称为半抗原或不完全抗原（incomplete antigen）。
第二节  决定免疫原性的因素
一、化学性质及结构复杂性
多数抗原是蛋白质，其中含有大量芳香族氨基酸，尤其是含酪氨酸的蛋白质抗原性更强。
多糖中只有复杂多糖才具有抗原性。核酸的免疫原性很低，但若与蛋白质载体连接则能刺激抗体产生。类脂一般无抗原性。
二、分子大小
    凡具有抗原性的物质，其分子量都较大，一般在10000以上，个别超过100000dal。低于4000dal者一般不具有抗原性。
三、分子构象和易接近性
抗原分子的特殊化学基团的三维结构（构象，conformation）决定此分子是否能与淋巴细胞的抗原受体吻合，而启动免疫应答。
易接近性（accessibility）：是指抗原分子的特殊化学基团与淋巴细胞表面对应抗原受体相互接触的难易程度。
四、异物性（foreignness）：
异物性是指抗原与所刺激的机体的自身物质的差异。
五、免疫途径和抗原剂量
多数抗原是非经口进入机体（皮内，皮下，肌肉，静脉，腹腔），才具有抗原性，一般情况下，颗粒性抗原（细菌，红细胞，大的多聚体）不论皮下或静脉注射可引起良好的抗体应答，而可溶性蛋白或糖类需较严格的免疫程序，包括用量较大，多次注射以及与佐剂同时使用。
六、机体方面的因素
    宿主与抗原来源的种类有关，宿主的遗传背景也明显的影响，在近交系的一些品系是具有高应答的品系。
第三节  特异性和交叉反应
特异性（specificity）：是指物质之间的相互吻合的针对性，是免疫应答和免疫反应中的一个重要要素。抗原的特异性既表现在免疫原性上，也表现在免疫反应性上。
*  免疫学鉴定、诊断和防治之所以能广泛应用和行之有效就是基于免疫应答和免疫反应具有特异性。
一、抗原决定簇（epitope）
1． 抗原决定簇（antigenic determinant），又称表位是指抗原性物质表面决定该抗原特特的特殊化学基团，是免疫应答和免疫反应具有特异性的物质基础。
2． 抗原决定簇是很小的，其大小相当于相应抗体的结合部位，它们可由5-7个氨基酸，单糖或核苷酸残基组成，其中有些残基在与抗体结合时，比其它残基起更大作用，因而具有免疫优势（Immunodominance）
3． 抗原结合价（Antigenic valence）：是指能与抗体分子结合的抗原决定簇的总数。每一种半抗原可理解为单一的抗原决定簇，而天然抗原含有很多不同的抗原决定簇，它是带有大量多种“天然”半抗原的大分子。