老年性痴呆（Alzheimer’s disease, AD）治疗进展

随着人类平均寿命的逐年增加，老年期痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率呈逐年上升趋势。老年期痴呆症可分为老年性痴呆（阿尔茨海默病，Alzheimer’s disease, AD）、血管性痴呆（VD）和混合型痴呆等，其中约70%为阿尔茨海默病。[1] 老年性痴呆是一种慢性精神致残及致死性疾病，美国等发达国家老年性痴呆在老年人死因中仅次于心脏病、肿瘤和中风，占居第四位。专家们预言，本世纪危害人类健康的第一杀手将是老年性痴呆。[2] 下面简述其发病机理,并对其治疗方面的进展情况进行部分综述。
1. 老年性痴呆的发病机理
   目前的研究表明，老年性痴呆的发病机理包括[3]：（1）AD相关基因突变及多型性：至少已发现4种基因的突变或多型性与AD有关，即21号染色体的淀粉样蛋白前体（APP）基因；14号染色体的早老素基因（PS-1）；1号染色体的早老素2基因（PS-2）和19号染色体的载脂蛋白E（APOE）4基因。APP、PS-1、PS-2基因与早发型家族性AD有关；APOE基因与迟发型家族性AD有关，与散发性AD也有一定关系；PS-1和APOE4基因缺陷在散发性AD较为常见。（2）神经细胞钙稳态失调和自由基代谢异常：神经细胞的死亡有两种形式即细胞凋亡和细胞坏死，前者主要是“死亡基因”表达增加所致，后者来自不可控制的大量离子内流和细胞溶解。现已确定，死亡基因的表达增加或大量离子内流入细胞，其元凶仍然是钙稳态失调和自由基的形成过多。当细胞内的钙离子持续升高并同时存在自由基时，会出现恶性前馈（feed-forward）循环，即Ca2+加速自由基的生成，或反过来，自由基增加胞内钙离子的堆积。（3）AD与细胞凋亡：神经细胞是一种长期存活、不可复原和已停止分化的细胞，起凋亡机制可能与其他类型细胞不完全相同。对AD病人来讲，至少有两种凋亡信号：①神经营养因子或靶缺乏；②β-淀粉样蛋白（βA）。细胞凋亡的主要调控因素有：①钙稳态失调、自由基、兴奋性毒性、线粒体功能障碍。②参与细胞凋亡的酶——蛋白酶、蛋白激酶、核酸内切酶。③细胞因子。
另外，目前分子生物学方面对于老年性痴呆的发病机理有一些学说[4]：胆碱能学说；病毒学说；瀑布假说（Cascade Hypothsis）；炎症学说；凋亡学说；细胞周期异常学说；基因突变学说；谷氨酸能假说；糖皮质激素假说；蛋白质突变学说；淀粉样蛋白学说；代谢缺陷假说；兴奋毒性和氧化应激假说等。
2. 老年性痴呆药物治疗方面的进展
2.1 胆碱能前体负荷及促释放剂[5]
1. 胆碱和卵磷脂　是合成乙酰胆碱的前体，补充胆碱和卵磷脂的目的是为了增加乙酰胆碱的合成，但到目前为止众多的临床试验结果并不令人满意。
2. 乙酰胆碱（Ach）促释放剂　ondansetron是5-HT3选择性阻滞剂，能增加体外大脑皮层突触体乙酰胆碱的释放。但临床研究结果并不支持ondansetron治疗能改善大脑皮层胆碱能功能的推测。其他促乙酰胆碱释放剂还包括：linopirdine、HP184、S-8510、KW-6055、indoloxaxine、denbufylline、JO1784、Thioperamide、zacopride、JTP-2942、montirelin、posatirelin、BIBN-99、ABT-148、4-氨基吡啶、氨基乙醇、芳基脲、东莨菪碱等。其中KW-6055促乙酰胆碱释放与神经元激活有关，目前该药处于临床前研究阶段；zacopride与ondansetron一样，同属5-HT3选择性阻滞剂；montirelin能增加胆碱的摄取或提高Ach的代谢，现在它正处于临床试验阶段；S-8510为苯二氮卓类部分逆转激动剂，它能促进Ach的释放及高亲和性胆碱的摄取，有望用于轻至中度痴呆的AD患者。
3. 其他单胺能及递质替代药物　如zimeldine、tryptophan、alaproclate和m-chlorphenylpiperazine能提高5-HT3功能，但研究结果发现其作用很微弱。生长抑素、阿片类、ACTH及精氨酸-加压素也未证实其效果。
另外，促甲状腺素释放激素的衍生物TTP2942、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素拮抗剂也具有促ACh释放作用。
2.2 胆碱酯酶抑制剂
胆碱酯酶抑制剂（ChEI）能减少乙酰胆碱的降解，是目前最为成功的胆碱能增强剂。非选择性胆碱酯酶抑制剂包括四氢氨基丫啶（tacrine，tetrahydroaminoacrine，THA）、四羟氨基丫啶（velnacrine）、毒扁豆碱（physostigmine）等，其作用时间较短，前两者肝毒性大。庚烯毒扁豆碱（hetylstigmine）、加兰他敏（Galantamine）、Snapton、美曲磷脂即敌百虫（Metrifonate）、安理申又名盐酸多奈哌齐（Aricept，E2020，Donepezil hydrochlo-ride）、CP-118954为选择性胆碱酯酶抑制剂，且作用时间长。胆碱酯酶抑制剂还包括huperzineA、HP290、phenserine、Rivastigmine（exelon，ENA173）、Eptastigamine、SDZ、P-10358等。
1. 毒扁豆碱 是最早的ChE抑制剂，能改善AD病人的记忆。早期研究表明这种药物至少可以使AD病人的认知功能得到中等程度的提高。另外对注意力、失眠也有改善作用。SPECT测量发现能改善脑血液。毒扁豆碱口服吸收好，易透过血脑屏障；也可通过静脉、肌肉和皮下途径给药。其缓释制剂（SynaptonTM），每日3次口服给药非常合适，作用程度与其他胆碱酯酶抑制剂大致相同。由于毒扁豆碱是一种非特异性胆碱酯酶抑制剂，有与中枢神经系统一样的外周神经系统作用，很多病人难以承受它的胃肠道副作用，如恶心、呕吐、出血等，可同时给予姜根使其易于接受并在一段时期后有减轻其副作用的趋势。[5] [6] [7] [8]
2. 他克林（四氢氨基丫啶，tacrine，Cognex） 是一种具有中枢活性、可逆性的ChEI，作用持续时间较毒扁豆碱长。它对AD的疗效得到了广泛的研究。它对25％～40％患者的记忆、思维和其他认识功能有改善作用，对于某些继发精神症状也有改善作用，还能明显推迟病人进入护理医院的时间。一般剂量为10~40mg／日，甚至80~160mg／日，分4次口服。他克林脂溶性高，极易透过血脑屏障。另外，他克林还可直接作用于胆碱能毒蕈碱型受体及烟碱型受体，且对毒蕈碱型受体的亲和力是对烟碱型受体亲和力的100倍。该药还可促进Ach的释放，该作用可被非选择性毒蕈胆碱型受体拮抗剂阿托品所抑制。临床研究发现，AD患者用本药治疗后，脑脊液中高香草酸（HVA）、5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)及生长抑素的浓度升高，推测他克林部分或间接地通过了多巴胺能、血清素能（serotonergic）及生长抑素能（somatostatinergic）神经系统而发挥临床作用。因此，他克林对AD患者的治疗作用机制是多方面共同作用的结果。本药的主要不良反应是肝毒性和胃肠道症状，尤其是引起转氨酶（ALT和AST）水平升高，多数患者于停药3周可恢复。消化系统症状包括恶心、呕吐、腹泻、消化不良、厌食和体重下降。其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。在用药最初18周需每周检测一次血清转氨酶水平，以后可以每3个月检测一次。若剂量增加时，应每周检测转氨酶一次，至少6周。
Velnacrine（MenraneTH），tacrine的一个副产物，也被证明对AD病人有效。它对AD的逆转作用和益处与tacrine相似。[1] [5] [6]
3. 四羟氨基丫啶（velnacrine） 疗效与氨基丫啶相似，动物实验中对痴呆有逆转作用，有肝毒性，可致血清转氨酶升高。[5]
4. 安理申（AriceptTM，Donepezil hydrochloride，盐酸多奈哌齐） 为哌啶衍生物，它对ChE的抑制作用强，而对丁酰胆碱酯酶的抑制作用弱，具有高度选择性，明显抑制脑组织中的ChE，但对心脏（心肌）或小肠（平滑肌）无作用，对胸部组织（横纹肌）作用似有似无。本药剂量在3～10mg范围内呈量效依赖关系。对轻至中度AD的治疗显示，在超过24周的治疗中有60％～80％的患者认知和全脑功能得到改善。服用方法为5mg／日，与氨基丫啶相比副反应少。最常见的不良作用主要是胆碱能性质的，包括恶心、腹泻、失眠、呕吐、肌痉挛、疲乏和厌食。一般，病人耐受好，无需检测肝功能。[5] [9] 10] [11]
5. 重酒石酸卡拉巴汀（Rivastigmine，RSM，ExelonTM，ENA713） 为一种假性非可逆性、选择性氨基甲酸酯乙酰胆碱酯酶抑制剂，能选择性与乙酰胆碱酯酶结合并使之灭活；可选择性作用于中枢神经系统；在各脑区中，对皮质和海马的AchE抑制作用较强；不依赖肝细胞色素P450酶系代谢，可与多种不同种类的药物同时服用；对丁酰胆碱酯酶（BuchE）有抑制作用。能显著提高认知功能。服用RSM常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、眩晕和头痛等，通常继续服药即自行消失。[5] [12]
6. 美曲磷脂（Metrifonate，敌百虫） 属有机磷化合物，本身非AchEI，但可从非酶形式转化为有活性的2，2-二甲基-二氯乙烯磷酸盐，这是一种强烈的AchE抑制剂。它对AchE抑制作用持续的时间长，酶活性的复活与新酶的产生相平行，且不依赖于细胞色素酶P450代谢，因此很少与其他药物相互作用，其蛋白结合率低，使用时不必调整剂量。本药可使人体血红细胞AchE活性平均下降52％左右。高剂量服用能显著提高患者的认知能力，患者的幻觉、易于焦虑、情感淡漠症状有明显改善。不良反应较少且轻微短暂，偶见腹泻、下肢痉挛、鼻炎等症状，继续治疗会自行消失。[1] [5] [6] [11]
7. 加兰他敏（Galanthamine） 是一种可逆性的脑乙酰胆碱酯酶抑制剂，治疗轻中度AD临床有效率为60％左右，其疗效与他克林相似，但无肝毒性。其对神经元的AchE有高度选择性，抑制神经元及红细胞AchE的能力要比抑制血液丁酰胆碱酯酶的能力强50倍，是AchE的竞争性抑制剂。在胆碱能高度不足的区域（如突触后区域）活性最大，不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药的影响。在治疗初期（2～3周），患者有恶心、呕吐及腹泻等不良反应，以后即消失，用药6～8周后疗效显著。另外，从获得的药理研究报告和临床资料来看，口服氢溴酸加兰他敏片的生物利用度良好，与皮下、静脉给药制剂相同，对AD患者有一定的临床疗效，耐受性好，毒副作用低，可长期服用。[1] [9] [11]
8. 石杉碱甲（huperzine，哈伯因，双益平） 是我国研制成功的一种天然、可逆性、高选择性胆碱酯酶抑制剂，具有显著的改善记忆和认知功能的作用，临床上用于治疗老年痴呆和单纯性记忆障碍，有确切的治疗效果。剂量为60μg／日，分2次肌注，副作用少，但有严重心动过缓及低血压者不宜使用。[1] [3] [5]
9. 庚烯毒扁豆碱（heptylstigmine MF201，L-693487，eptastigmine） 是一种强烈的、作用持久的胆碱酯酶抑制剂，是毒扁豆碱的一种衍生物，在体实验结果表明，胆碱酯酶的抑制是剂量依赖型的，作用时间长，而且在脑组织中特别明显。与四氢氨基丫啶和毒扁豆碱相比，庚烯毒扁豆碱作用时间更长。该药对啮齿类和灵长类动物的行为认知能力均有改善。[5]
近来，对很多病人都观察了这种治疗的反应，有限的证据表明有两类病人通过胆碱酯酶抑制剂的治疗能得到改善，即进行雌激素治疗的患AD的妇女[13]和带有ε2或ε3而不是ε4载脂蛋白E基因的病人[14]。今后胆碱能抑制剂可能会与其他手段结合起来治疗AD，这可能同样会对减轻AD病人的行为症状有效。[15][16][17]
2.3 胆碱能受体激动剂类
是提高AD病人中枢胆碱能系统活性的第三种方法。毒蕈碱受体亚型及其在脑内分布的发现，使得人们开始寻找亚型特异性的毒蕈碱受体激动剂。尽管M1、M2和M3受体既存在于中枢也存在于外周，但M1受体主要分布于额叶皮层和海马，而M2和M3受体则主要分布于外周，后者介导对心血管、呼吸道和分泌系统的作用。用M1受体激动剂可提高认知但同时出现外周副作用。目前总的来讲，受体激动剂的效果并不优于ChEI。
1. M1胆碱受体激动剂
占诺美林（Xanomeline） 是甲基哌啶类化合物的衍生物。口服易透过血脑屏障，作用时间适中，对M2～M5受体作用很弱，而与海马、纹状体等部位的M1受体有很高亲和力，对脑干M2受体和外周M3受体及其他神经递质受体的摄取系统的影响很少，是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一。服用本药后，AD患者的认知能力和动作行为有明显改善。[1][11]
Sabcomedine hydrochloricde 是毒蕈碱受体激动剂，对M1受体的选择性比对M2受体的选择性高100倍以上。Sabcomedine hydrochloricde能逆转多巴胺诱导产生的认知缺陷，提高认知能力。本药具有安全、耐受性好等优点，患者服用本药4周后即奏效。常见不良反应为出汗。[1]
SR　-46659A　 为正在开发的苯达吗啉的衍生物，是M1受体激动剂，对心脏组织中的M2受体的亲和力仅为M1受体的1／6。[11]
SB202026 是一种新的、功能上具有选择性的毒蕈碱M1部分激动剂，它的发展旨在减少外周副作用而保留其提高认知功能的作用。该化合物的部分受体激动的特性，以及对M2位点的低亲和力（与毒蕈碱全受体激动剂相比）使得其对中枢M1受体具有功能上的选择性。动物实验的结果表明，一定剂量SB202026可提高认知活动而无副作用。药物代谢动力学的初步资料显示，可以采用每日2次的投药方式。重复给药时，50μg每日二次可很好的耐受，而100μg每日二次则毒蕈碱副作用增强，主要为出汗。其他副作用出现的少，心血管副作用在治疗组和对照组相同。[5]
ENS163、LY246078、Dup996选择性作用于M1受体，毒副反应少，正处于临床试用阶段。其他还有RU35906、Milameline、Talsaclidine等。[5][11]
2. M2受体拮抗剂 突触前胆碱能末梢的M受体是调节Ach释放的自体受体。由于负反馈调控剂的作用而抑制了受激活的Ach的释放，而突触前M2受体拮抗剂通过阻断这一反馈过程可使N通道的释放增加。[11]
3. 烟碱型受体激动剂 AD病人皮层额叶、海马和尾状核等脑区的烟碱（N）受体数量降低，动物模型显示烟碱能改善记忆障碍和预防神经细胞的缺失，这为非吸烟性烟碱激动剂（胆碱能通道调节剂）的应用提供了理论基础。但烟碱激动剂的选择性低，有严重的外周副作用，极易引起消化和心血管系统的不良反应。目前ABT-418和GTS-21正在实验研究过程中。[5][11]
2.4 抗氧化剂和神经保护剂
近来的研究认为自由基在神经系统的一些变性病(包括AD)的发病中起作用。而β淀粉样蛋白可增加自由基的产生及打破钙离子稳定，钙离子稳定的打破会激活一系列可能的神经退行性变过程。
1. 褪黑素（MT） 是色氨酸代谢产物，具有对抗氧自由基的作用，并抑制Aβ的产生。[5][20]
2. 维生素E（tocopherol，VE，α-生育酚） 维生素E能捕获氧自由基。在动物实验和细胞培养中，它可以减缓神经细胞损伤和死亡。但没有发现维生素E能提高认知功能。鉴于每日服用3000IU维生素E是安全的、药物容易得到及患者能很好地耐受，美国精神病学会建议可以考虑将其与胆碱酯酶抑制剂合用。[5]
3. 银杏制剂（Egb761,Ginkgo biloba） 是一种银杏提取物，对中枢神经系统的作用与其抗炎、抗氧化从而提供膜保护作用有关，也与其神经递质调节作用有关。Egb761能提高老年动物海马毒蕈碱受体密度，并增加海马突触体对胆碱摄取的亲和力。同时对缺血缺氧表现出保护作用，并可以捕捉自由基，[23]因而可能具有拟胆碱和抗氧化的作用。Egb761的副作用相对较小，认为AD患者服用Egb761是安全的，认知功能和社会功能得到改善。但仍有胃肠道反应，并延长正常的出血时间，不能用于抗凝治疗的病人。[5][11]
4. 单胺氧化酶抑制剂 包括丙炔苯丙胺（Selegiline，L-deprenyl，司来吉兰）、Lazabemide及MDL　-72974A　。已知单胺氧化酶水平随年龄增长。丙炔苯丙胺为选择性B型单胺氧化酶抑制剂，应用该药的原理是因为它能够抑制氧化脱氨基，对抗与多巴胺分解代谢有关的氧化应激，减少自由基的产生，并能增加儿茶酚胺的水平。[5][11]Lazabemide是特异性、高选择、可逆性单胺氧化酶B抑制剂。Lazabemide治疗可以减少AD患者脑内自由基的形成，减少氧化应激。此外，由于抑制单胺氧化酶B使中枢神经系统内多巴胺水平正常化，从而改善认知功能。在临床尚未发现Lazabemide与其他药物有明显的相互作用。[11]
5. 细菌性生物碱K　-252a　，K-252b和staurosporine置大鼠海马神经元培养中，低至pmol浓度即对缺氧和谷氨酸和βA引起脑细胞损伤有明显保护作用，且这一生物碱能减轻海人藻酸引起的学习记忆障碍。[3]
6. 神经酰胺（ceramide） 一种天然存在的神经鞘脂，对βA和FeSO4引起海马神经元毒性有保护作用，表明它能增加神经元对氧化性损伤的抗性。[3]
7. 双氢吡啶类钙拮抗剂尼莫地平（nimodipine） 对多种化学性记忆障碍模型均显示出良好的效果。我国和德国几乎同时将尼莫地平试用于早老性痴呆、血管性痴呆和其他类型痴呆。结果表明该药在认知障碍、操作、情感和社会行为等方面均有明显改善作用。[3]
8. 丙戊茶碱（propentofylline） 是血管和神经保护药，具有改善痴呆症状的作用且安全。能抑制神经元腺苷重摄取以及抑制cAMP分解酶，对神经起保护作用，从而改善AD症状和延缓AD的进程。临床试验证实该药不仅对痴呆症状有短期改善作用，且有长期的神经保护作用。常见不良反应有头痛、恶心、腹泻，但持续时间短。[3]
2.5 激素替代疗法（ERT）
雌激素能促进胆碱能神经元生长和生存，减少脑内淀粉样蛋白沉积。绝经后雌激素水平减低与AD有一定关系，其可能机制包括雌激素对APOE表达的影响、降低血脂蛋白水平的作用、直接或间接的胆碱样作用。[3]通过临床应用显示雌激素能降低AD的危险性及延缓AD的发病年龄。E具有抗氧化作用，且能阻断谷氨酸的兴奋毒性作用和DNA变性，特别是E2，在鼠和人的原代神经细胞培养中，能降低βA的释放；E2还能翻转卵巢切除后引起的脑βA增加[21]。Schneider报道雌激素和他克林联合应用效果更佳。[22]
2.6 抗炎药
作为AD主要标志的老年斑由β-淀粉样蛋白和许多其他蛋白组成，后者是炎性反应的标志，如激活的小胶质细胞、细胞素、急性期反应物和蛋白酶抑制剂[5][11]。因此，长期应用抗炎药对预防和（或）治疗AD是有益的。非甾体抗炎药物（NSAIDs）可能通过抑制与老年斑形成有关的炎症反应如抑制小胶质细胞增生[18]或干扰了老年斑形成，影响AD的疾病过程。但甾体抗炎药引起对海马神经元的毒性和能引起AD患者的行为改变[19]，故不宜用于AD治疗。二甲亚砜（DMSO）易通过血脑屏障，它具有抗炎、抑制胆碱酯酶、消除自由基、增加脑血流量、降解淀粉样蛋白并阻止其沉淀的作用。[20]另有前瞻性研究发现服用阿司匹林AD的发病率低，而且作用与药物剂量有关。[5]
当然，对于老年痴呆的治疗还可以应用神经营养因子、抗神经细胞凋亡剂及促神经细胞代谢药，钙通道阻滞剂、纠正钙稳态失调药物，抗淀粉样肽形成药，代谢增强剂，细胞膜调节剂，脑活素，谷氨酸盐受体拮抗剂等药物，这里不一一列举。
另外，由于老年痴呆在我国的发病率也在升高，我国的广大医务工作者也从中医治疗方面进行了大量研究，包括中医理论、传统中药治疗、针灸治疗、点学导引治疗等。但由于研究时间短，选取样本少而分散，疗效判定标准不一，没有长期跟踪观察等缺陷，尚缺乏系统性。
3. 总结
AD是一种老年性疾病，其发病机制十分复杂。要彻底揭示AD的本质，从根本上治疗老年痴呆有待于作更深入的研究。当然我们可以看到，随着人类基因组计划的实施及后基因组计划的启动，人类有望破译AD之迷。
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