基因组测序花费有望降至一千美元

        一种利用蛋白小孔测定核苷的实验系统，有可能使得基因组测序工作变得既便宜又容易。

        测量一种基因组需要花费多少钱？那要视情况而定。第一次测定人类基因组序列的时候，无论是金钱还是人力，所花费的都堪称是天价。随着技术水平的提高，以及操作程序的优化，现在要测定一种基因组就变得日益简单起来，而且成本也降低到可付得起的范围内。但是，基因组测序仍然不是很便宜。目前，美国国立卫生研究院正试图改变这种状况，他们要推出的是一种费用为一千美元的基因组测序方法，它被称为“革命性的基因组测序技术”，旨在推动创新性的低成本基因组快速测序实验系统的建立。

        目前一种被十分看好的方向是将DNA分子送入到安装有电流的小孔，然后根据电流的相应变化来揭示碱基序列的变化。英国牛津大学的Hagan  Bayley研究小组和美国圣地亚哥Scripps研究所的Reza  Ghadiri研究小组，现在正合作开发这些方法。两个研究小组的近来工作进展表明，当单链DNA静态地存在于由细菌性蛋白  -溶血素形成的小孔之中时，他们能够对被捕获的腺嘌呤或胞嘧啶进行区分。不幸的是，当DNA链处于动态时，数据读取质量就会下降得厉害。“由于DNA链移动太快了，以致于我们很难对单个的碱基进行区分，”  Bayley解释说：“而且，DNA链的移动是无序的，这样的移动方式导致我们很难对其进行鉴别。”

        最近，Bayley的研究小组尝试了一种不同的研究方法，他们对蛋白小孔的容量进行测试，以鉴定出这些含量丰富的核苷。由于  -溶血素非常稳定，特性容易测定，易于生产，因而他们在实验中仍然使用  -溶血素，但是他们在小孔中加入了一种称为环糊精的适配子，旨在减小小孔的直径。他们发现，通过应用这种内含于油脂双分子膜的工程化小孔，他们能够很容易地区分四种不同的核苷酸和脱氧核苷酸，其精确率高达98%。

        这些研究者认为，一种使用了核酸外切酶的新方法非常有发展潜力。核酸外切酶将单个的碱基从固定化了的DNA分子上切去，当这些单个碱基穿过小孔时就可以被鉴定。不过，Bayley和Ghadiri也在合作开发其它的方法，比如说对整个链逐步通过小孔时进行测定的思路。现在，他们研究的重点是探明DNA和小孔交互作用的机制，以便在开发实验方法时能够对DNA链通过孔道时的运动进行更好地调控。“我们对聚合体如何进入孔道的、如何在其中移动的等这类基本问题有了很好的理解，”他解释说：“同时，这些工作将帮助我们达到能够对DNA进行测序这一目标。”

        在Bayley看来，低成本基因组测序具有几种潜在的好处，这尤其适用于疾病风险因子的快速诊断和药物基因组的研究方面。虽然这些“小孔”实验方法目前还没有达到商业化应用的水平，但它们已经呈现出了巨大的希望。“这是一种单分子技术，因此人们在测序前不必对DNA进行克隆或扩增，”  Bayley  说：“那就意味着测序费用真的可以便宜下来，因此花一千美元就可以进行基因组测序事实上是可能的。”

        注：夏雨译自2006年3月号的《自然-方法学》，版权为英国NPG出版集团所有。更多信息请访问：http://www.natureasia.com/ch/naturemethods (责任编辑：泉水)

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