老年痴呆症药物作用机制和端粒酶功能调控等方面取得系列进展

在国家基金委、科技部和中科院的大力支持下，长春应用化学研究所曲晓刚研究员领导的生物无机化学/化学生物学研究团队在老年痴呆症药物筛选、作用机制和端粒、端粒酶功能调控及特殊结构核酸识别等方面取得了系列创新性的研究成果。

随着世界人口老龄化，神经退行性疾病，特别是老年痴呆症（AD）发病率显著提高，但AD病的确切发病机制尚不清楚。为此，对AD病的研究和治疗已成为人们关注的焦点。目前应用于AD病治疗的药物多是一些改善症状类药物，很难从根本上治愈。抑制AD病的病变蛋白Aβ的聚集及解聚已成为治疗AD病的重要手段之一。该研究团队利用化学、分子生物学、生物化学、生物物理和现代波谱学等手段，构建了筛选AD病病变蛋白Aβ-ECFP细胞筛选体系，发现一些特殊结构类型聚金属氧酸盐能够调控Aβ的聚集。细胞学、酶学、生物物理等多种实验结果表明，聚金属氧酸盐能够抑制AD病病变蛋白Aβ纤维结构的形成。抑制效果与聚金属氧酸盐的结构、所带电荷数及体积密切有关。最新研究论文作为本期内封面文章发表在Angew.  Chem.  Int.  Ed.  2011,  50,  4184–4188；并被美国最近一期化学与工程新闻期刊(C&EN)副主编Lauren  K.  Wolf博士给予亮点报道。

他们还发现，Aβ作为聚集核可有效诱导DNA发生聚集，而与老年痴呆症密切相关的金属离子如Zn2+、Cu2+则可以阻止Aβ诱导的DNA聚集过程（Biophysical  J.  2007,  92,  185-191）。进一步研究表明，Zn2+和Cu2+与阿尔海默症的Aβ蛋白结合能释放水分子。这对认识Amyliod引起的病变机理与DNA之间的关系以及金属离子在其中所起的作用提供了新思路；他们近期研究证实，Aβ聚集可诱导左手螺旋的Z-DNA向右手螺旋的B-DNA转化，β-折叠结构是Aβ诱导DNA结构转化的关键因素。在Aβ诱导DNA构象转化的同时，Z-DNA可以通过捕获Aβ寡聚体从而抑制Aβ纤维化的过程，上述研究成果对认识Aβ  蛋白毒性及在AD病中的作用机制具有重要意义。工作发表在Chem.  Commun.,  2010,  46,  7187–7189，并被Nature  China以Chemical  biology:  A  new  twist  in  Alzheimer's  disease给予评述。

端粒DNA和端粒酶与寿命和疾病如癌症等密切相关，已成为癌症治疗的特殊靶标。针对国际上报道的G-四链DNA结合体对人类端粒DNA选择性差，亟待发现以端粒酶为靶点的高选择性抗癌试剂。结合四链DNA的构象、沟区大小及G-平面构型，该研究团队设计、合成系列金属超分子化合物。幸运地发现第一个可选择性识别人类端粒G-quadruplex  DNA并有效抑制端粒酶活性的抑制剂，这个金属超分子手性化合物的P对应体对DNA具有手性识别能力，其选择性优于欧美临床同类使用药物BRACO-19  (Nucleic  Acids  Res.,  2008,  36,  5695-5703)，目前已申请专利。

进一步研究表明，人类端粒DNA  Loop结构与序列调控金属超分子化合物对G-quadruplex  DNA的手性选择性，改变DNA  Loop长度及序列可消除金属超分子配合物的手性选择性及构型转化。设计合成的金属超分子化合物可抑制端粒酶活性，使端粒长度缩短、细胞衰老，上调细胞周期依赖激酶抑制蛋白P16及P21的表达并表现出手性选择性，进而解释其在癌细胞中的作用机制  (J.  Medicinal  Chem.,  2010,53,  492-498;  Chem.  Eur.  J.,  2011,  DOI:10.1002/chem.201100272)，为发展以端粒酶为靶点的高选择性抗癌药物奠定基础。他们利用四链DNA构型转化，设计开展新型可控四链DNA药物释放体系，可在多种可控条件下，实现在细胞中药物的有效释放和利用  (Angew.  Chem.  Intl.  Ed.,  2011,  50,  882-886;  Nucleic  Acids  Research,  2011,  39,  1638-1644)。

最近，研究人员建立了特殊结构核酸如三链核酸稳定试剂的筛选平台，并探讨了非稳定质子化三链DNA在纳米管表面的形成。这些工作为发展基因治疗试剂及三链核酸的组装和应用提供理论指导（Nucleic  Acids  Research,  2011,  39,  ASAP  DOI:  10.1093/nar/gkq1347；Nucleic  Acids  Research,  2011,  39,  DOI:  10.1093/nar/GKR322）。 (责任编辑：glia)

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