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复杂疾病的遗传易感性

时间:2011-10-28 03:40来源:生命科学研究快报 作者: 阅读:
(责任编辑:glia)
 
 

据《自然》杂志报道,遗传倾向与环境因素之间的相互作用是复杂疾病发病机理的关键。研究者利用全基因组关联研究(GWAS)数据,再加上覆盖2 820人的60个生物化学通道的非定向“代谢组学”数据,识别出了37个与血液代谢物浓度相关的基因位点,其中25个对于一项GWAS来说有异常高的效应规模。这些关联让人们对很多以前所报告的关联(包括与心血管病和肾病、型糖尿病、癌症、痛风、静脉血栓和克罗恩病相关的关联)在功能方面有了新认识。

 

1)系统生物学背景下的数据整合趋势

DNAmRNAsiRNAmiRNA、蛋白质、代谢中间产物和终产物等各种生物大(小)分子及其修饰在表型遗传调控中的作用机制进行了很多研究,但是,绝大多数分子、通路、网络水平的研究鲜能直接与具体的表型联系起来,表型多样性/可塑性与疾病发生之间的关系仍然未知。因此,科学家认识到生命现象必须要在成千上万个生物分子组成的复杂系统的层面上予以认识,从而形成了新的系统生物学框架。例如,美国国立卫生研究院在其研究路线图中就明确指出,生命现象是一种复杂系统的整体行为,路线图的主要目标是研究和理解复杂的生命系统。

在这一框架下,近年来从基因型到表型的遗传调控开始呈现出整合多种生物组学数据(基因组、表观组、转录组、蛋白组、代谢组等多层次信息)的新研究趋势。显然,上述研究成果就是在这一背景下取得的:传统的研究方法、研究手段也不能建立基因与疾病的确证关系,因此近年来采用了较流行的研究方式全基因组关联分析,即根据Hapmap计划所发现的人类基因组的SNP位点,利用统计学的方法,建立病例与对照的关联,以此来确定易感基因。

2)工程学方法在系统生物学研究中的引入

但是,全基因组关联分析也有较大的局限:第一,几乎所有已发现的SNP位点都只是轻度增加疾病风险的易感基因,大多数疾病与基因之间关联仍然难以明确;而且,人们又发现除了单核苷酸多样性外,还存在着基因拷贝数变异等多种形式的基因组多样性。SNP位点不是人类寻找疾病成因的唯一线索。第二,GWAS研究方法不基于任何假设,只是依赖于对数据的统计学分析。这显然有悖于传统生物学先假设,后求证的实验学精神,由此还引发了学术界关于数据第一假设第一的争论。

因此,生物学研究者开始在研究过程中引入其他学科领域的思想,以解决复杂网络研究中面临的难题。例如,今年5月份《自然》杂志中发表的一篇研究复杂网络的可控性的论文(Controllability of complex networks),该文结合了工程控制论的思想:通过找到最少的驱动节点(driver nodes)来有效地控制整个网络,以此来解决生物系统的状态控制中药物靶标(基因调控网络中的节点)的选择等问题。这为工程学方法在系统生物学研究中的研究应用开启了新的思路。

3)工程学方法在合成生物学研究中的应用

除了系统生物学外,在当前生物学研究的另一前沿——合成生物学中,诸多研究者也不约而同地强调了工程化的思想,认为合成生物学的发展引入了生物学所欠缺的、严谨的工程思想,而合成生物学面临的最大挑战也就是复杂生命系统是否可能被工程化,在什么条件下可以实现工程化。

4)生物学研究的包容性

因此,生物学研究的发展中,除了需要引进物理学、化学、信息技术的先进工具(其重要在生物学的发展历史中已经被充分证明)外,还需要充分借鉴工程学方法、系统论思想,才能真正达到理解生命现象的目的。例如,理解炎症介质的混沌运动中,需要充分理解子系统的正反馈过程:如果正反馈的进程规模较小、时间较短,负责稳定平衡的神经、体液中枢调节系统不会采取相应的负反馈措施;如果正反馈强度过大,中枢负反馈无法压制,那么机体便会进入平衡破坏的状态(疾病状态)。这种多元性,或许是理解上期(第214期)要闻分析中所提到的免疫细胞不同表现的思维工具,也是真正攻克复杂疾病、造福人类的理论基础。

(江洪波 整理)

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