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2011年12月22日，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究团队在《分子细胞》（Molecular Cell）期刊上发表了一项重要研究，揭示了促炎性蛋白肿瘤坏死因子α（TNFα）通过NOTCH信号通路，使一种通常抑制肿瘤形成的蛋白失活，从而促进癌症发生。

研究通讯作者Mien-Chie Hung教授指出，研究小组在细胞系实验中发现，TNFα利用一种机制刺激肿瘤形成。Hung说：“我们发现TNFα介导的炎症反应与NOTCH信号通路之间存在交互作用，而NOTCH通路本身已知能促进癌症的发生和发展。”肝癌是与炎症相关的多种癌症之一，其他还包括胰腺癌等。

这一发现对新型抗癌药物的临床试验具有潜在影响。Hung表示：“TNFα代表了一种非传统的NOTCH信号通路激活机制，可能导致耐药性。”此外，在结肠癌、肺癌和前列腺癌中也观察到两种通路同时被激活，提示这种交互作用可能更为普遍。

然而，Hung也指出，TNFα为个体化治疗提供了机会。TNFα或其激活的IKKα的存在可作为生物标志物指导治疗。“如果患者仅有NOTCH通路激活，那么NOTCH抑制剂可能单独有效；但如果TNFα或IKKα也被激活，NOTCH抑制剂效果可能不佳，需要联合治疗。我们将在动物模型中验证，如果结果良好，将进行临床试验。”

从炎症到肝癌的分子通路

通过一系列实验，Hung及其同事阐明了以下分子信号级联反应：

（1）TNFα作为一种促炎性细胞因子，通过细胞膜传递信号，并通过磷酸化激活IKKα（一种蛋白激酶）。

（2）IKKα进入细胞核，磷酸化转录因子FOXA2，而FOXA2正常情况下会激活肿瘤抑制蛋白NUMB。

（3）NUMB通常阻断NICD蛋白，否则NOTCH1被激活后进入细胞核，启动将正常细胞转化为恶性肿瘤细胞的基因。

（4）当FOXA2被磷酸化后，无法激活NUMB，导致NOTCH1激活。这一新机制为癌症治疗提供了新靶点。

在肝肿瘤组织中，IKKα、磷酸化FOXA2和NOTCH1的表达水平显著高于正常肝组织，且三者表达相互关联。研究作者总结道，鉴定出TNFα与NOTCH1通路之间的关联，为理解TNFα相关肿瘤生长的分子基础以及寻找癌症治疗新靶点提供了新起点。Hung表示，发现抑制FOXA2磷酸化或激活NUMB的方法，将为治疗甚至预防癌症提供新选择。