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导语：神经炎症是多发性硬化症神经退行性变和临床进展的基础，但连接这些疾病机制的过程仍不完全清楚。本研究通过分析10例多发性硬化症患者和16例对照者死后脑组织中106个单神经元的基因组，探究了体细胞单核苷酸变异是否参与其中。研究者观察到，在慢性多发性硬化症病灶的神经元中，每年增加43.9个体细胞单核苷酸变异，其速率是来自表现正常的多发性硬化症组织和对照组织的神经元的2.5倍。这种差异相当于在70岁时，病灶神经元比对照神经元多出1,291个多余的体细胞单核苷酸变异。通过突变特征分析，研究鉴定了病灶特有的一个特征，该特征对体细胞单核苷酸变异计数具有强烈的、年龄相关的贡献。这项研究表明，神经炎症在多发性硬化症脑中具有致突变性，可能促进疾病进展。

神经炎症的“隐藏代价”：基因组损伤

多发性硬化症是一种中枢神经系统的慢性炎症性脱髓鞘疾病，最终导致神经退行性变和进行性残疾。虽然免疫介导的炎症是驱动疾病活动的核心，但神经炎症如何具体导致神经元损伤和死亡，其机制尚不完全清楚。特别是，慢性多发性硬化症病灶中持续的炎症环境是否会对神经元DNA造成直接的、累积性的损伤，此前从未在单细胞水平得到系统研究。

研究策略：单神经元全基因组测序

为揭示炎症对神经元基因组的潜在影响，由墨尔本大学和弗洛里神经科学与心理健康研究所的Allan Motyer、Stephen Leslie和Justin P. Rubio领导的团队，采用了一种高精度的技术策略：

• 单细胞核分离：通过流式细胞分选，从死后脑组织中纯化NeuN阳性的神经元核，确保分析的细胞类型特异性。

• 全基因组扩增：使用主要模板定向扩增技术，对单个神经元核的基因组进行高保真扩增。

• 全基因组测序：对来自10例多发性硬化症患者（包括慢性活动性病灶区、表现正常区）和16例对照的106个单神经元进行测序，并使用严格的生物信息学流程鉴定体细胞单核苷酸变异。

核心发现：病灶神经元中突变负荷显著增加

1. 突变速率加快：2.5倍于正常组织

研究发现，慢性多发性硬化症病灶中的神经元，其体细胞单核苷酸变异的累积速率显著高于来自同一患者表现正常区以及对照组织的神经元。具体而言，病灶神经元每年增加约44个突变，是正常速率的2.5倍。这意味着一个70岁的多发性硬化症患者，其病灶内的单个神经元可能比正常神经元多携带超过1,200个体细胞单核苷酸变异。

2. 突变特征分析揭示潜在致突变机制

为了探究这些多余突变的来源，研究者进行了突变特征分析，这是一种通过分析突变碱基替换模式来推断其背后DNA损伤和修复过程的方法。分析结果强烈指向：

• 病灶中增加的突变与一种特定的、年龄相关的突变特征高度相关，该特征与氧化损伤或炎症诱导的DNA损伤一致。

• 此外，部分突变特征提示转录偶联修复可能参与了病灶中损伤的修复过程，但显然无法完全补偿高速率的损伤累积。

3. 对疾病进展的潜在影响

研究者推测，这些在炎症环境下累积的体细胞突变，可能会损害神经元的关键功能基因（如参与能量代谢、轴突运输、突触传递的基因），导致神经元功能障碍和死亡。这种基因组水平上的“磨损”，可能解释了为何尽管有有效的抗炎治疗，许多多发性硬化症患者仍会出现进行性的、不可逆的神经退行性变。

结论与意义：将“神经炎症”与“神经元基因组不稳定性”联系起来

这项研究首次在多发性硬化症中建立了神经炎症与神经元体细胞突变之间的直接定量联系，为理解疾病进展提供了全新的视角。

• 概念突破：提出了“炎症致突变”的新概念。即，慢性神经炎症微环境中产生的活性氧和活性氮等物质，不仅是氧化应激的来源，更是直接攻击神经元DNA、导致永久性基因组损伤的诱变剂。这为多发性硬化症的“进展性”提供了分子层面的解释。

• 疾病机制：将多发性硬化症的病理过程从“免疫系统攻击髓鞘”扩展到“炎症微环境对神经元基因组的慢性损伤”。这有助于解释为何仅控制外周免疫活动有时无法阻止神经退行性变——因为局部的、持续的炎症已对神经元造成了不可逆的DNA损伤。

• 临床启示：

  • 治疗靶点：除了免疫调节外，保护神经元基因组、增强DNA修复能力或清除慢性炎症病灶中的致突变因子可能成为新的治疗策略。

  • 生物标志物：神经元体细胞突变的累积负荷，未来可能作为评估疾病进展或治疗反应的一个潜在生物标志物。

• 更广泛的意义：该研究暗示，在阿尔茨海默病、帕金森病等其他存在慢性神经炎症的神经退行性疾病中，类似的“炎症-突变”机制可能也在起作用，值得进一步探索。

该研究的通讯作者总结道：“我们的工作首次直接证明了，多发性硬化症慢性病灶中的神经炎症环境，会显著加速神经元基因组突变的累积。这种基因组损伤可能正是驱动进行性神经退行性变和临床残疾累积的关键‘幕后推手’。” 这项发表于《Nature Neuroscience》的研究，将神经炎症与神经元基因组不稳定性这两大领域连接了起来，为理解多发性硬化症的进展机制以及开发保护神经元的新疗法，指明了新的方向。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-025-01895-5