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导语：突触可塑性被广泛认为是大脑中记忆存储的基础，但决定在体有效突触变化的具体规则尚不清楚。本研究将海马位置场在试次间的动态漂移，视为记忆形成和熟悉化过程中持续可塑性的一个指标。通过将不同的可塑性规则应用于脉冲位置细胞的计算模型，并将其与小鼠在熟悉和新环境中导航的实验测量的位置场进行比较，研究发现，行为时间尺度突触可塑性比赫布型的脉冲时序依赖可塑性更能解释位置场的漂移动力学。行为时间尺度突触可塑性的触发事件是罕见的，但在新体验中更为频繁。在探索过程中，其概率是动态的——在位置场出现后衰减，但持续驱动群体水平的表征漂移。此外，研究结果表明，行为时间尺度突触可塑性也发生在CA3区，但比CA1区频率更低且在现象学上不同。总之，这项研究提供了一个新的框架来理解突触可塑性如何在学2习过程中持续塑造神经元表征。

海马位置场漂移：记忆形成中持续可塑性的“指纹”

海马体中的位置细胞在动物经过特定空间位置时发放，形成“位置场”。在熟悉的环境中，位置场是稳定的；但在新环境中，它们会随着经验发生系统的“漂移”——例如，位置场会向动物行进的反方向扩展或偏移。这种表征漂移被认为是记忆编码和巩固过程中持续突触可塑性的行为表现。

然而，哪种突触可塑性规则驱动了这种动态变化，一直存在争议。传统观点强调脉冲时序依赖可塑性，即突触前和突触后spikes的精确时序决定长时程增强或抑制。但近年来，一种新的规则——行为时间尺度突触可塑性，即由行为时间尺度（秒级）内的突触前和突触后活动模式而非精确spike时序驱动，被提出并在离体实验中观察到。本研究旨在区分这两种规则中哪一个更能解释在体位置场漂移。

研究策略：模型驱动与实验数据拟合

研究者采用了一种计算模型驱动的方法：

1. 建立脉冲位置细胞网络模型：构建一个模拟CA1区锥体神经元的计算模型，该模型接收来自CA3区（模式完成）和内嗅皮层（外部感觉输入）的突触输入。

2. 实施两种不同的可塑性规则：在模型中分别实现脉冲时序依赖可塑性和行为时间尺度突触可塑性规则，模拟动物在虚拟线性轨道上反复跑动时，位置场随时间的变化。

3. 与实验数据比较：将模型模拟出的位置场漂移动态（如位置场中心偏移、大小变化等），与先前发表的小鼠在新环境和熟悉环境中导航时CA1和CA3区的实际位置场记录数据（Dong et al., 2021）进行定量比较。

核心发现：行为时间尺度突触可塑性是驱动漂移的主要规则

1. 行为时间尺度突触可塑性再现关键漂移特征

模拟结果显示：

• 脉冲时序依赖可塑性模型无法复现实验观察到的位置场漂移特征（如新环境中的快速偏移）。

• 行为时间尺度突触可塑性模型则成功复现了关键的动态特征：在新环境中，位置场在训练初期发生快速的后向漂移（向动物来的方向扩展），随着环境变得熟悉，漂移速度减慢并趋于稳定。这与实验数据高度吻合。

2. 行为时间尺度突触可塑性的触发是罕见但动态的事件

行为时间尺度突触可塑性的发生需要突触前和突触后活动在秒级时间窗口内配对，但它不是每次通过位置场都会发生。模型拟合显示，在新环境中，只有约1-3%的lap会触发行为时间尺度突触可塑性。这个概率在位置场首次形成时最高，随后迅速衰减，但仍以较低的速率持续驱动群体水平的表征漂移（即即使单个位置场稳定了，整个细胞群的编码仍在缓慢变化）。这解释了为何记忆编码在初期最易受干扰，而长期记忆仍有动态性。

3. CA3区也存在行为时间尺度突触可塑性，但频率和形式不同

研究还将模型应用于CA3区的位置细胞记录（CA3是CA1的主要输入来源）。结果发现：

• CA3区的表征漂移也由行为时间尺度突触可塑性解释，但其触发频率比CA1区更低。

• CA3区行为时间尺度突触可塑性的表现形式与CA1区不同：它更倾向于改变位置场的增益（放电率）而非位置场的中心位置。这反映了CA3和CA1在信息处理中角色差异（CA3更多参与模式完成，CA1则整合多种输入形成新表征）。

结论与意义：从“脉冲时序”到“行为时间尺度”——可塑性规则的重新定位

这项研究通过计算模型与在体数据的紧密结合，首次在系统层面区分了两种主流可塑性规则对海马表征动态的贡献。

• 理论突破：提供了强有力的证据表明，行为时间尺度突触可塑性是驱动海马在体表征漂移的主要可塑性规则，而经典的脉冲时序依赖可塑性可能更适用于维持已建立表征的稳定性或精细调谐。这挑战了脉冲时序依赖可塑性作为学习“通用规则”的地位，强调了行为时间尺度（秒级）整合在学习中的重要性。

• 功能解释：行为时间尺度突触可塑性的低概率、动态衰减特性，完美地解释了行为学现象：首次经历时的快速学习（高触发概率）和重复暴露后的逐渐稳定（概率衰减）。同时，持续的极低概率行为时间尺度突触可塑性解释了表征漂移现象——即使在熟悉环境中，表征也在缓慢变化，这可能为编码新的细微差别或进行记忆更新提供基础。

• 亚区差异：揭示了CA3和CA1区虽然共享行为时间尺度突触可塑性规则，但其表达方式（位置偏移vs.速率增益）和频率的差异，反映了这两个脑区在记忆形成中的不同计算角色：CA3的稳定输出支持模式完成，而CA1的灵活输出支持新关联学习。

• 方法论贡献：提供了一种通用的模型驱动研究范式：利用可测量的、随时间变化的神经活动模式（如位置场漂移）作为“指纹”，反向推断背后起作用的突触可塑性规则。这为研究其他脑区和行为范式中的学习规则提供了蓝图。

该研究的通讯作者Mark E. J. Sheffield总结道：“我们的工作表明，大脑在自然行为中使用的学习规则与我们实验室中传统研究的规则截然不同。行为时间尺度突触可塑性，而非毫秒级的脉冲时序，才是驱动海马在体表征变化的主力。这种规则使得动物能够从一次经历中快速学习，并在持续探索中不断微调其记忆。” 这项发表于《自然·神经科学》的研究，通过计算神经科学与实验神经科学的深度融合，为我们理解大脑如何在实际行为中动态地修改其内部表征，提供了一个全新的、更贴近生理现实的突触可塑性框架。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-025-01894-6