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导语：哺乳动物的大脑皮层，通常以拥有精密分层的六层新皮层而著称。然而，处理嗅觉信息的嗅皮层（旧皮层）仅有三层，结构看似“原始”。这种结构上的简单性，是否意味着分子和细胞层面的“原始”？一项发表于《Nature Neuroscience》的研究，通过单细胞多组学技术，对小鼠嗅皮层与新皮层进行了前所未有的精细比较，揭示了令人惊奇的答案：嗅皮层在细胞类型、分子调控和进化轨迹上，都与新皮层存在根本性差异，并惊人地保留着与爬行动物和两栖动物皮层神经元相似的古老分子特征。

皮层比较：从结构到分子的“活化石”研究

大脑皮层的进化是新皮层（负责高级认知）在哺乳动物中急剧扩张的过程，而嗅皮层（古皮层）则是一个进化上更为保守的区域。传统观点认为，嗅皮层是相对简单的“古皮层”。但这一观点是否经得起单细胞精度的分子检验？为了解答这个问题，由布朗大学Sara Zeppilli和Alexander Fleischmann领导的团队，对成年小鼠的三个皮层区域进行了系统的单细胞多组学测序：

• 嗅皮层（前部和后部梨状皮层，三层）
• 无颗粒岛叶皮层（过渡区，被视为“边缘新皮层”）
• 新皮层（初级躯体感觉皮层，六层）

研究同时分析了转录组和染色质可及性，以全面揭示细胞类型、状态和调控程序。

核心发现：从连续谱到离散型，从保守到古老

1. 细胞类型组织原则截然不同：连续谱 vs. 离散集群

与新皮层中兴奋性（谷氨酸能）神经元形成清晰、分离的离散集群不同，嗅皮层的兴奋性神经元在转录组水平上呈现出连续的光谱式变化。这种连续性与传统解剖学的分层（层2和层3）并不严格对应，暗示嗅皮层可能采用了一种根本不同的、基于连续功能梯度的信息处理模式。

2. 表观遗传学上的“区域特异性”：转录组相似，调控不同

研究发现，一小部分在嗅皮层和新皮层中转录组相似的兴奋性神经元亚型，其染色质可及性状态却截然不同。这意味着，尽管最终的mRNA表达谱相似，但调控这些基因表达的“开关”和上游程序已经发生了区域特异性的分化。这揭示了皮层区域特化的重要机制——通过重塑表观遗传景观来固定不同的身份。

3. 成年嗅皮层中大量存在“未成熟神经元”

与成年新皮层神经发生极其有限不同，研究在成年小鼠嗅皮层中发现了一个庞大且多样化的未成熟神经元群体。这些细胞表达未成熟神经元标志物，但仍能整合到现有环路中。这提示嗅皮层保留了比新皮层高得多的成年神经可塑性潜力，这可能与其持续处理动态变化的嗅觉环境有关。

4. 进化足迹：家鼠与野鼠的差异揭示选择压力

比较实验室小鼠与基因多样性更丰富的野生小鼠的嗅皮层发现，嗅皮层（而非新皮层）的兴奋性神经元在两者之间存在显著的转录组差异。这表明，嗅皮层的细胞类型可能仍在经历快速进化或对特定环境（包括实验室饲养条件）做出适应性改变，其分子特征比新皮层更不稳定、更易受进化或环境压力的影响。

5. 古老的分子签名：与爬行类和两栖类的惊人相似

这是本研究最具进化冲击力的发现。通过将小鼠的皮层神经元与乌龟、蜥蜴和蝾螈（分别代表爬行类和两栖类）的皮层神经元进行跨物种单细胞整合分析，结果显示：小鼠嗅皮层的兴奋性神经元，在转录组上与乌龟、蜥蜴和蝾螈的皮层神经元更相似，而不是与同在小鼠大脑中的新皮层神经元更相似。换句话说，嗅皮层保留了一套至少可追溯到3.2亿年前四足动物共同祖先的、古老的皮层细胞类型分子特征。新皮层则是后来在这些古老细胞类型的基础上演化出的新结构。

结论与意义：重塑对皮层进化与功能的认知

这项研究不仅是一张高分辨率的嗅皮层“分子地图”，更是一份关于皮层进化的“历史档案”。其主要意义在于：

• 挑战了“结构简单即分子原始”的朴素观念：嗅皮层虽然在细胞组织上呈现连续谱，看似“混乱”，但其背后却隐藏着高度保守的、进化上古老的神经元身份程序。这提示功能需求和进化历史，共同塑造了复杂的分子景观。
• 提出了“古皮层作为进化锚点”的新框架：嗅皮层成为了研究大脑皮层进化的一个理想参考系。通过比较嗅皮层与新皮层，以及与其他物种的皮层，可以系统地解析哪些是祖先固有的神经元类型，哪些是哺乳动物新皮层演化中新增的或特化的类型。
• 为神经可塑性研究开辟了新窗口：成年嗅皮层中丰富的未成熟神经元，为研究神经元新生、整合和环路重塑提供了一个宝贵的天然模型，这与其他脑区（如海马齿状回）的成年神经发生有显著区别。
• 提供了研究皮层区域特化的新维度：通过同时分析转录组和表观基因组，研究揭示了 “转录组收敛，表观组分化” 这一重要的区域特化机制，为理解不同皮层区域如何通过调控层面的改变来实现功能特化提供了新见解。
• 对神经精神疾病的潜在启示：许多疾病（如精神分裂症、自闭症）涉及新皮层环路异常，但也常有嗅觉功能缺陷。理解嗅皮层独特的分子调控和进化保守性，可能有助于揭示这些疾病中感觉处理异常的根本原因。

该研究的通讯作者Alexander Fleischmann总结道：“我们的工作表明，嗅皮层并非一个简单的‘原始’皮层。它是一个分子上高度复杂的、保留了古老进化遗产的、并在成年后仍保持显著可塑性的独特脑区。它就像是大脑皮层进化史中一部仍在活跃运行的‘活体档案’。” 这项发表于《Nature Neuroscience》的研究，通过精妙的比较基因组学策略，为我们理解大脑皮层的进化、发育、功能和可塑性提供了全新的、深刻的见解。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-025-01924-3