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导语：包括伏隔核内侧壳在内的纹状体回路中的多巴胺释放，追踪奖赏的分离特征，如动机和强化。然而，多巴胺受体将多巴胺释放转化为不同奖赏构念的细胞和回路机制仍不清楚。本研究表明，伏隔核内侧壳中的多巴胺D3受体信号通过调节局部微回路来驱动小鼠的动机行为。此外，D3受体与调节强化（而非动机）的多巴胺D1受体共表达。与它们在奖赏功能中的可分离作用平行，研究报道了伏隔核内侧壳神经元中D3受体和D1受体信号的非重叠生理作用。研究结果确立了一个基本框架，其中同一伏隔核细胞类型内的多巴胺信号通过作用于不同的多巴胺受体在生理上被区室化。这种结构和功能组织为边缘回路中的神经元提供了独特的能力，以编排与神经精神疾病病因学相关的奖赏相关行为的可分离方面。

多巴胺的“分工”：D1受体与D3受体各司其职

多巴胺在奖赏处理中扮演核心角色，但“奖赏”本身是一个多维度概念，包含动机（“想要”/付出努力的意愿）和强化（学习刺激-奖赏关联）等不同成分。经典理论认为，伏隔核中的D1受体和D2受体分别在“直接通路”和“间接通路”中调节奖赏。然而，另一种多巴胺受体——D3受体——在伏隔核内侧壳中高度表达，但其功能长期以来被忽视。

本研究通过基因敲除、药理学、光遗传学和行为学，首次揭示了伏隔核内侧壳中D3受体和D1受体在奖赏处理中的可分离功能：D3受体专门调控动机（驱动付出努力去获取奖赏），而D1受体专门调控强化（学习奖赏关联）。这两种受体甚至在同一群神经元中共表达，但通过不同的细胞内信号通路和突触机制实现功能分离。

核心发现：D3R调控动机，D1R调控强化，两者在神经元内功能分离

1. 伏隔核内侧壳D3受体敲除选择性损害动机，但不影响强化

研究者利用条件性敲除技术，在伏隔核内侧壳的D3受体阳性神经元中特异性删除D3受体基因：

• 动机：在渐进比任务（要求小鼠付出递增的杠杆按压次数来获得奖赏）中，D3受体敲除小鼠的断点（最后一次按压的次数）显著降低，表明它们不愿意为奖赏付出更多努力。在自愿跑轮任务中，D3受体敲除小鼠的跑轮总转数显著减少。
• 强化：在固定比率任务（每次奖赏所需按压次数固定）中，D3受体敲除小鼠的学习曲线和表现完全正常，表明它们能正常学习刺激-奖赏关联。
• 其他行为：焦虑、快感缺失、社交奖赏、物体识别等均无变化，证明效应具有特异性。

2. D3受体通过抑制局部GABA释放来调控动机

伏隔核内侧壳中约95%的神经元是GABA能中型多棘神经元。通过离体电生理记录，研究发现：

• 激活D3受体（使用选择性激动剂ML417或PD-128907）会显著降低中型多棘神经元上记录的抑制性突触后电流的幅度，并增加成对脉冲比，表明作用位点是突触前——D3受体激活减少了局部GABA的释放。
• 这种作用在D1受体阳性和D1受体阴性的中型多棘神经元中均存在。
• D3受体激活还降低了cAMP水平，证实了其通过Gi/o信号通路发挥作用。

3. D1受体与D3受体功能分离：D1R调控强化，不调控动机

与D3受体形成鲜明对比：

• 在伏隔核内侧壳中条件性敲除D1受体，不影响跑轮动机或渐进比任务中的努力程度。
• 然而，在被动回避任务（学习将特定情境与厌恶刺激关联）中，D1受体敲除小鼠的学习能力受损，表明D1受体在强化学习中起关键作用。
• 在固定比率任务中，D1受体敲除小鼠表现正常，提示强化学习缺陷具有任务特异性。

4. 同一神经元内D3和D1受体的区室化信号

通过单分子RNA原位杂交，研究发现伏隔核内侧壳中绝大多数D3受体阳性神经元同时表达D1受体（约80%共标）。这意味着这两种功能对立的受体存在于同一细胞中。

那么它们如何实现功能分离？电生理和信号通路分析表明：

• D1受体主要通过Gs信号（激活cAMP）起作用，增强神经元兴奋性。
• D3受体主要通过Gi/o信号（抑制cAMP）起作用，并通过突触前机制抑制GABA释放。
• 两者在亚细胞定位和下游效应器上的差异，可能解释了它们在同一细胞内却调控不同行为维度的现象。

结论与意义：解构多巴胺的“单一奖赏信号”假说

这项研究彻底改变了我们对伏隔核多巴胺功能的简单化理解。

• 理论突破：提出了“多巴胺受体分工”模型。并非所有多巴胺信号都统一地编码“奖赏”。在同一个脑区（伏隔核内侧壳）甚至同一群神经元内，多巴胺通过不同的受体（D1 vs. D3）和不同的信号通路（Gs vs. Gi），同时编码奖赏的两个正交维度：动机强度（D3R）和学习信号（D1R）。这解释了大脑如何从单一神经调质中提取丰富的信息。
• 临床意义：
  • 动机缺乏是抑郁症、精神分裂症、成瘾的核心症状。本研究发现D3受体是调控动机的关键分子，提示D3受体激动剂可能成为治疗“意志缺乏”（快感缺失中的“想要”成分）的新靶点。
  • 相反，D1受体与强化学习缺陷（如帕金森病、注意缺陷/多动障碍）更相关。
  • D3受体拮抗剂已用于成瘾治疗的研究，本研究为其作用机制（可能通过降低对药物的动机）提供了理论支持。
• 回路机制：揭示了D3受体通过突触前抑制局部GABA释放来调控动机。这为理解伏隔核局部微回路如何“门控”动机行为提供了具体的突触机制。
• 方法学创新：结合了条件性基因敲除、病毒示踪、离体电生理和精细的行为学分析，精准地解析了特定受体亚型在特定脑区、特定细胞类型中的功能。

该研究的通讯作者Hugo A. Tejeda总结道：“我们的工作揭示了多巴胺系统一个令人惊讶的复杂性。在伏隔核的同一群神经元中，两种不同的多巴胺受体——D1和D3——像两个独立的‘旋钮’一样工作：D3旋钮调节我们‘想要’付出多少努力去获取奖赏（动机），而D1旋钮则调节我们‘学习’奖赏关联的能力（强化）。这种精妙的分工使得大脑能够灵活地、独立地调整行为的不同方面，以适应不断变化的环境需求。” 这项发表于《Nature Neuroscience》的研究，通过精细的遗传和功能解析，为理解多巴胺系统在奖赏处理中的多维作用提供了全新的、可检验的框架。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-024-01819-9