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导语：神经炎症在创伤性脑损伤中起着关键作用，既导致损伤也促进恢复，但目前尚无有效疗法能够减轻中枢神经系统损伤并促进创伤性脑损伤后的恢复。本研究发现，在挫伤性创伤性脑损伤小鼠模型中，鼻内给予抗CD3单克隆抗体可减轻中枢神经系统损伤和行为缺陷。鼻内抗CD3诱导出一群产生白细胞介素-10的调节性T细胞，它们迁移至大脑并与小胶质细胞紧密接触。调节性T细胞以IL-10依赖的方式直接减少慢性小胶质细胞炎症并调节其吞噬功能。在体阻断IL-10受体（全局或特异性在小胶质细胞上）会消除鼻内抗CD3的有益效果。然而，将产生IL-10的调节性T细胞过继转移至创伤性脑损伤小鼠，可通过增强小胶质细胞吞噬能力和减少小胶质细胞诱导的神经炎症来恢复这些有益效果。这些发现表明，鼻内抗CD3代表了治疗创伤性脑损伤及其他形式急性脑损伤的一种有前景的新疗法。

创伤性脑损伤：神经炎症的未解难题

创伤性脑损伤是导致死亡和残疾的主要原因之一，其病理过程包括原发性的机械损伤和继发性的生化与细胞反应。神经炎症是介导继发性损伤的关键机制，涉及小胶质细胞激活、细胞因子释放以及外周免疫细胞向中枢神经系统的募集。尽管临床意义明确，但目前尚无专门针对这一神经炎症过程的治疗方法。因此，识别新疗法以解决创伤性脑损伤后的慢性中枢神经系统炎症，是一个重要的未满足需求。

核心发现：鼻内抗CD3通过调节性T细胞-小胶质细胞轴发挥多重保护作用

1. 改善创伤性脑损伤后的行为与神经病理

研究采用控制性皮质冲击小鼠模型，在伤后不同时间点（立即、3天、14天）开始鼻内给予抗CD3单抗。结果发现：

• 立即和早期（3天）治疗显著改善了运动协调（转棒测试）和空间记忆（水迷宫），并减轻了焦虑样行为（旷场测试）。
• 延迟（14天）治疗无效。
• 治疗效果在雄性小鼠中更为显著，在更严重的损伤模型中，雌性小鼠也表现出改善。
• 治疗减少了病变体积、脑水肿、血脑屏障破坏和细胞死亡，并减轻了小胶质细胞增生（慢性期）。

2. 扩增调节性T细胞并调节免疫反应

鼻内抗CD3显著增加了外周（颈淋巴结）和中枢（脑膜、脑实质）中CD4+FoxP3+调节性T细胞的数量和比例，这种增加持续至伤后30天。同时，它减少了：

• CD8+ T细胞、Th1和Th17细胞。
• 中性粒细胞、单核细胞和自然杀伤细胞的募集。通过RNA测序分析发现，鼻内抗CD3诱导的调节性T细胞具有独特的免疫调节转录组特征，包括上调IL-10、SPP1、IGF1等免疫调节和神经营养因子。

3. 重塑小胶质细胞表型：从促炎到稳态

调节性T细胞迁移至损伤部位并与小胶质细胞紧密接触。RNA测序分析显示，鼻内抗CD3治疗：

• 在急性期（7天）：上调小胶质细胞中稳态和吞噬相关基因（如Cx3cr1、CD33、Mertk），下调促炎基因（如Cd14）。
• 在慢性期（30天）：将小胶质细胞的转录组特征从疾病相关小胶质细胞和神经退行性小胶质细胞表型（高表达促炎和神经退行性相关基因）逆转为假手术对照组样表型（高表达稳态基因如Tgfbr2、Mertk）。
• 功能上，鼻内抗CD3显著增强了小胶质细胞吞噬凋亡神经元的能力。

4. IL-10是关键的分子介质

多个证据表明IL-10是调节性T细胞-小胶质细胞交互的核心分子：

• 鼻内抗CD3增加了调节性T细胞和小胶质细胞中IL-10的表达。
• 在体阻断IL-10受体（全局或特异性在小胶质细胞上）消除了鼻内抗CD3对行为、血脑屏障和小胶质细胞表型的所有有益效果。
• IL-10敲除小鼠中，鼻内抗CD3增强小胶质细胞吞噬能力的作用被显著削弱。
• 将产生IL-10的调节性T细胞过继转移至创伤性脑损伤小鼠，可恢复鼻内抗CD3的保护效果，而转移不产生IL-10的调节性T细胞则无效。

5. 调节性T细胞是关键效应细胞

通过调节性T细胞耗竭（白喉毒素）和过继转移实验，进一步证实：

• 耗竭调节性T细胞恶化了运动功能、加剧了小胶质细胞炎症，并削弱了其吞噬能力。
• 过继转移来自鼻内抗CD3治疗小鼠的总CD4+ T细胞或CD4+FoxP3+调节性T细胞，可改善创伤性脑损伤后的行为结局，并调节小胶质细胞表型。

结论与意义：开启创伤性脑损伤免疫治疗新篇章

这项研究首次证明了鼻内抗CD3单抗在创伤性脑损伤小鼠模型中的显著疗效，并深入解析了其作用机制，具有重要的临床转化潜力。

• 概念突破：提出了一种非侵入性、靶向调节性T细胞的免疫疗法，用于治疗急性脑损伤。这与传统上聚焦于直接抑制小胶质细胞或促炎因子的策略不同，而是通过调动内源性免疫调节网络来间接控制炎症。
• 新机制：揭示了调节性T细胞-小胶质细胞通过IL-10进行交互的崭新机制。调节性T细胞不仅抑制小胶质细胞的炎症反应，更重要的是增强其吞噬功能，这对于清除细胞碎片、促进组织修复至关重要。
• 治疗优势：
  • 鼻内给药：无创、便捷，可反复使用，易于向临床转化。
  • 宽治疗时间窗：伤后3天开始治疗仍有效，为临床救治提供了宝贵的时间窗口。
  • 安全性：使用的抗CD3单抗（Foralumab）已在人类临床试验中显示出良好的安全性和免疫调节作用。
• 广谱潜力：创伤性脑损伤与卒中、心脏骤停后脑病等共享神经炎症机制。该疗法可能推广应用于多种急性脑损伤。研究中使用的鼻内抗CD3（Foralumab）已在进行多发性硬化症的临床试验。
• 性别差异：研究观察到疗效在雄性小鼠中更显著，强调了在创伤性脑损伤研究和治疗中考虑性别因素的重要性。

该研究的通讯作者Howard L. Weiner总结道：“我们的工作首次证明，通过鼻内给予抗CD3抗体来诱导调节性T细胞，可以有效治疗创伤性脑损伤。这种疗法不仅改善了小鼠的认知和运动功能，还从根本上改变了小胶质细胞的反应模式，将有害的慢性炎症转变为有益的修复过程。鉴于其无创性和已初步验证的安全性，鼻内抗CD3疗法有望成为治疗创伤性脑损伤及其他神经炎症性疾病的全新策略。” 这项发表于《Nature Neuroscience》的研究，通过将前沿的免疫学原理应用于神经创伤领域，为攻克创伤性脑损伤这一世界性难题带来了新的曙光。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-025-01877-7