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导语：小脑会被伤害性刺激和病理性疼痛激活，但其在伤害性信息处理中的作用仍不清楚。本研究表明，在小鼠中，皮肤伤害性电刺激诱导了蓝斑末梢在小脑皮层中释放去甲肾上腺素。伯格曼胶质细胞通过增加细胞内钙离子以整合方式（“闪焰”）积累这些蓝斑-去甲肾上腺素信号。伯格曼胶质细胞的闪焰也可由足底辣椒素注射引发。对小脑皮层中蓝斑末梢或伯格曼胶质细胞的化学遗传学失活，或伯格曼胶质细胞中α1-肾上腺素能受体的特异性敲低，均抑制了伯格曼胶质细胞的闪焰，减少了伤害性舔舐行为，并在神经损伤诱导的慢性神经病理性疼痛中产生了镇痛效果。此外，化学遗传学激活伯格曼胶质细胞或足底辣椒素注射会降低浦肯野细胞的放电频率，这可能去抑制深部小脑核团的输出活动。这些结果表明，伯格曼胶质细胞在整合来自蓝斑的伤害性信息以及通过调节小脑输出来调节疼痛相关行为中发挥作用。

小脑与疼痛：一个被忽视的联系

小脑传统上被认为主要参与运动协调和学习。然而，脑成像研究反复显示，小脑在伤害性刺激和慢性疼痛状态下被激活，但其确切功能仍不清楚。本研究将焦点转向小脑皮层中的一种特殊胶质细胞——伯格曼胶质细胞。这些细胞包裹着浦肯野细胞的树突，并表达α1-肾上腺素能受体，使其能够响应作为应激和觉醒核心递质的去甲肾上腺素。

核心发现：伯格曼胶质细胞作为“疼痛放大器”和“行为调节器”

1. 伤害性刺激触发蓝斑-去甲肾上腺素释放，引发伯格曼胶质细胞“闪焰”

使用去甲肾上腺素荧光传感器和双光子钙成像，研究发现：

• 皮肤伤害性电刺激或足底注射辣椒素（产生持续性疼痛）会迅速激活脑干蓝斑核的神经元。
• 蓝斑末梢在小脑皮层释放去甲肾上腺素，进而强烈且持久地激活伯格曼胶质细胞。这种激活表现为细胞内钙离子的“闪焰”——一种空间上广泛、时间上整合的钙波，而非局部的、快速的信号。
• 这种激活依赖于伯格曼胶质细胞上的α1-肾上腺素能受体。敲低该受体或化学遗传学抑制蓝斑末梢/伯格曼胶质细胞，均可阻断闪焰。

2. 伯格曼胶质细胞闪焰是伤害性行为所必需的

通过化学遗传学特异性抑制小脑皮层中的伯格曼胶质细胞或蓝斑末梢：

• 显著减少了由辣椒素诱导的伤害性舔舐行为（疼痛的防御性反应）。
• 在神经病理性疼痛模型（坐骨神经部分结扎）中，抑制伯格曼胶质细胞产生了镇痛效果（减轻了机械性异常性疼痛）。

这表明，小脑伯格曼胶质细胞的激活是急性炎性痛和慢性神经病理性痛中疼痛行为表达的必要环节。

3. 伯格曼胶质细胞通过抑制浦肯野细胞来调节小脑输出

伯格曼胶质细胞与浦肯野细胞（小脑皮层唯一输出神经元）有紧密的解剖和功能联系。研究发现：

• 激活伯格曼胶质细胞（化学遗传学）会降低浦肯野细胞的自发放电频率。
• 伤害性刺激（辣椒素）同样抑制浦肯野细胞活动，而这种抑制可被α1-肾上腺素能受体拮抗剂（哌唑嗪） 阻断。
• 浦肯野细胞是GABA能抑制性神经元，它们通常紧张性地抑制深部小脑核团的输出。因此，伯格曼胶质细胞介导的浦肯野细胞活动下降，会导致深部小脑核团去抑制（活动增强）。

光遗传激活浦肯野细胞末梢（在深部小脑核团）证实，浦肯野细胞活动确实能有效抑制深部小脑核团。而抑制伯格曼胶质细胞后，深部小脑核团的神经元活动标志物c-Fos表达下降。

4. 一条完整的小脑疼痛调节通路

研究进一步追踪了深部小脑核团的投射，发现其广泛投射到与疼痛和情绪相关的脑区，包括导水管周围灰质、丘脑（室旁核、背内侧核）、前扣带回皮层和初级体感皮层。这些区域是已知的疼痛处理核心脑区。因此，研究勾勒出一条完整的回路：伤害性信息 → 蓝斑 → 小脑伯格曼胶质细胞 → 浦肯野细胞（抑制）→ 深部小脑核团（去抑制）→ 下游疼痛相关脑区 → 疼痛行为。

结论与意义：重新定义小脑在疼痛处理中的角色

这项研究首次揭示了小脑中一种非神经元细胞——伯格曼胶质细胞——在疼痛信息整合和行为调节中的核心作用。

• 概念突破：将小脑从“运动协调中心”扩展到“伤害性信息处理中心”。它表明，小脑不仅被动地接收伤害性信号，而且主动地、通过胶质细胞介导的机制，调节疼痛的行为表达。
• 新机制：提出了一种“胶质-神经元”疼痛调节模式。蓝斑释放的去甲肾上腺素并非直接作用于神经元，而是首先被伯格曼胶质细胞“解读”，通过其整合性的钙信号，间接地、大规模地抑制浦肯野细胞，最终去抑制小脑输出。这种“胶质中继”可能提供了一种比直接神经元-神经元突触传递更缓慢、更持久、更全局化的调节方式。
• 治疗靶点：小脑皮层中的α1-肾上腺素能受体和伯格曼胶质细胞的钙信号通路成为潜在的镇痛靶点。局部应用α1-AR拮抗剂（如哌唑嗪）或操控伯格曼胶质细胞活性，可能为治疗慢性疼痛（包括神经病理性疼痛）提供新策略。值得注意的是，哌唑嗪已在临床上用于治疗其他疾病，可能具有再利用潜力。
• 功能意义：研究结果有助于解释为何小脑损伤或功能障碍不仅影响运动，还常伴随情绪和认知异常。疼痛本身也具有强烈的情绪和动机维度。通过调节小脑输出到前扣带回皮层等边缘系统脑区，伯格曼胶质细胞可能将伤害性信息与情绪和情感状态联系起来。
• 进化保守性：去甲肾上腺素能系统和伯格曼胶质细胞在进化上保守，提示这一机制可能存在于包括人类在内的多种物种中，为转化研究提供了基础。

该研究的通讯作者Sang Jeong Kim和Sun Kwang Kim总结道：“我们的工作表明，小脑不仅仅是一个运动控制中心。它内部的伯格曼胶质细胞充当着‘疼痛探测器’和‘行为放大器’。当伤害性刺激发生时，蓝斑释放的去甲肾上腺素在小脑中引发伯格曼胶质细胞的大规模钙波，进而抑制浦肯野细胞，最终‘踩下油门’，加剧疼痛行为。阻断这一胶质细胞介导的过程，能够产生镇痛效果。这为理解疼痛的脑机制和开发新疗法提供了全新的视角。” 这项发表于《自然·神经科学》的研究，通过将胶质细胞生物学与疼痛神经环路相结合，开辟了疼痛研究的新领域，并提出了一个由胶质细胞主导的、新颖的小脑疼痛调节模型。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-024-01807-z