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导语：精神障碍是多因素疾病，且缺乏有效的治疗方法。导致治疗开发挑战的可能因素包括人类大脑的复杂性和精神障碍的高度多基因性。将大规模的基因组和脑组遗传学与转录组学分析相结合，可以加深我们对精神障碍病因学的理解。本研究利用两个里程碑式的资源，来推断参与精神分裂症、其他精神障碍以及信息丰富的比较脑表型病因学的细胞类型。研究者发现了精神分裂症、双相情感障碍和抑郁症的皮层和皮层下神经元关联。这些细胞类型包括生长抑素中间神经元、压后皮层的兴奋性神经元以及杏仁核中的偏心性中型多棘样神经元。相比之下，研究者发现了T细胞和B细胞与多发性硬化症的关联，以及小胶质细胞与阿尔茨海默病的关联。本研究提供了一个基于细胞类型的分类系统框架，该系统可以带来药物再利用或开发的机会以及个性化治疗。这项工作建立了一个数据驱动的、细胞和分子的复杂脑疾病模型。

从“风险基因”到“致病细胞”：精神疾病研究的范式转变

全基因组关联研究已成功鉴定出数百个与精神分裂症等精神疾病相关的遗传风险位点。然而，这些风险位点大多位于非编码区，其功能难以解读。一个核心问题是：这些遗传风险是如何在特定的脑细胞类型中发挥作用，从而导致疾病？本研究通过整合目前最大规模的人类全基因组关联研究数据和最全面的人类大脑单核RNA测序图谱（覆盖105个脑区，336万个细胞核，聚类为461种细胞类型），首次系统地绘制了精神分裂症等复杂脑表型的细胞病因学图谱。

核心发现：精神分裂症的“细胞指纹”与跨疾病比较

1. 精神分裂症关联的细胞类型：从皮层到皮层下

通过严格的统计分析（MAGMA基因属性分析），研究鉴定出109种与精神分裂症显著相关的细胞类型。其中，经条件分析确认的10个相对独立的关联细胞类型尤为关键：

• 生长抑素中间神经元（类型239）：最显著的关联，与精神分裂症死后脑组织中发现的抑制性神经元异常高度一致。进一步分析表明，该亚型可能主要位于皮层第5层。
• 压后皮层兴奋性神经元（类型132）：压后皮层与自我感、情景记忆相关，其功能障碍可能与精神分裂症中的自我感扭曲和记忆障碍有关。
• 杏仁核中的偏心性中型多棘样神经元（类型233）：这是一类新发现的、罕见的、转录组上独特的神经元类型，主要存在于杏仁核（也见于纹状体），其与精神分裂症的关联为理解该病的情绪失调（如恐惧）提供了新的细胞靶点。
• 海马、丘脑、前额叶皮层的多种兴奋性和抑制性神经元：这些发现与影像学研究中精神分裂症患者这些脑区体积减小一致，并提供了细胞层面的解释。

2. 验证性比较：方法学有效性的关键证明

为了证明该方法能够正确识别“真正”的致病细胞类型，研究者分析了四个信息丰富的比较表型：

• 饮酒量：最强的关联是D2型中型多棘神经元，与已知的D2受体在酒精渴求中的作用一致。
• 睡眠时长：最强的关联是D1型中型多棘神经元，并与脑桥、延髓的细胞类型相关，这些是睡眠调节的关键节点。
• 多发性硬化症：最强的关联是T细胞和B细胞，完美匹配其作为自身免疫性疾病的病理机制。
• 阿尔茨海默病：最强的关联是小胶质细胞，证实了神经炎症在其发病中的核心作用。

这些结果强有力地验证了分析方法的有效性和敏感性。

3. 精神分裂症与其他精神障碍的细胞图谱比较

研究还分析了双相情感障碍和抑郁症。结果显示：

• 这三种疾病在关联的细胞类型上存在显著重叠（例如，都涉及生长抑素中间神经元和压后皮层神经元）。
• 但也存在差异：例如，双相情感障碍和抑郁症关联的细胞类型数量少于精神分裂症（可能反映GWAS样本量差异和表型异质性），且某些细胞类型（如特定的杏仁核神经元）似乎是精神分裂症相对特异的。
• 这提示，基于细胞类型的关联图谱可能为精神疾病的分类学提供一个新的、数据驱动的维度。

结论与意义：迈向数据驱动的精神疾病细胞分类学

这项研究是迄今为止规模最大、最系统的将遗传风险定位到特定脑细胞类型的研究，具有深远的理论和实践意义。

• 概念突破：提出了一个“精神疾病的细胞分类学”框架。类似于化学元素周期表，通过鉴定每种精神障碍独特的“细胞指纹”（一组关联的细胞类型），可以为疾病诊断、亚型划分和治疗选择提供客观的生物学依据。
• 病因学洞见：将数千个微效的遗传风险变异，归结到有限数量的细胞类型上，极大地简化了问题。这为后续的功能研究（如在这些特定细胞类型中敲除风险基因）提供了明确的靶点。例如，未来的研究可以集中解析压后皮层生长抑素中间神经元中精神分裂症风险基因的分子功能。
• 治疗启示：
  • 药物再利用：通过分析关联细胞类型高度表达的基因（受体、离子通道等），可以预测哪些现有药物可能有效（in silico药物预测）。例如，本研究发现与精神分裂症相关的杏仁核偏心性神经元对抗精神病药、抗抑郁药和氯胺酮的靶点基因富集。
  • 新药开发：为开发靶向特定细胞类型的新型药物提供了分子靶点（如生长抑素受体、特定的谷氨酸受体亚型）。
  • 个性化医疗：未来可能根据患者的主导细胞病理类型（“细胞型”），匹配最可能有效的药物。
• 资源价值：本研究产生的所有细胞类型-疾病关联数据均已公开，成为领域内宝贵的资源，供其他研究者探索和验证。
• 方法学范例：展示了如何将全基因组关联研究数据与大规模单细胞转录组图谱相结合，系统解析复杂多基因疾病的细胞基础，该方法可推广应用于其他精神疾病和脑表型。

该研究的通讯作者Laramie E. Duncan总结道：“我们的工作提供了一个数据驱动的框架，将精神分裂症的遗传风险与大脑中特定的细胞类型联系起来。我们发现，精神分裂症不仅与之前广泛关注的皮层中间神经元有关，还涉及压后皮层、杏仁核和海马等区域的特定神经元。这种‘细胞指纹’不仅有助于我们理解疾病的根本原因，也为开发全新的、更精准的治疗方法指明了方向。” 这项发表于《Nature Neuroscience》的研究，通过整合两大“大数据”资源，为精神分裂症的病因学提供了革命性的细胞层面见解，并为精神疾病的精准分型和治疗开辟了新的道路。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-024-01834-w