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导语：轴突是专门用于传导动作电位的超薄膜电缆。尽管其直径沿长度方向变化，但其形态如何决定尚不清楚。本研究表明，小鼠中枢神经系统的无髓鞘轴突沿其长度反复出现直径约200纳米的非突触纳米级膨体，其间穿插着直径约60纳米的细电缆，形如“珠串”。计算机模拟表明，这种轴突纳米珠串形态可由膜力学特性解释。改变膜特性的处理（如高渗或低渗溶液、胆固醇去除和非肌肉肌球蛋白II抑制）会改变轴突纳米珠串，证实了膜力学在决定轴突形态中的作用。此外，神经元活动调节质膜胆固醇浓度，导致轴突纳米珠串变化，并引起动作电位传导速度减慢。这些数据揭示了生物物理力决定轴突形态和功能，膜力学的调节可能是无髓鞘轴突可塑性的基础。

轴突形态：从“光滑电缆”到“纳米珠串”

轴突传统上被视为直径相对均匀的圆柱形电缆。然而，这种观点主要基于化学固定后的电子显微镜观察，而化学固定会破坏精细的膜结构。本研究利用高压冷冻电子显微镜（一种能更好保存天然膜结构的固定方法）和活细胞超分辨显微镜，首次揭示在近生理条件下，中枢神经系统的无髓鞘轴突并非圆柱形，而是呈现规律的“纳米珠串”形态：由直径约60纳米的细“连接部”和直径约200纳米的非突触“纳米膨体”交替构成。

核心发现：膜力学驱动轴突“珠串”形成与功能调节

1. 轴突天然呈“纳米珠串”形态，而非圆柱形

通过高压冷冻电子显微镜和活细胞受激发射损耗显微镜，研究在急性脑片、器官型培养片和原代培养神经元中均观察到一致的轴突“纳米珠串”结构。这种形态在传统化学固定后消失，解释了为何此前未被广泛认知。这些纳米膨体不含突触活性区蛋白（RIM1），因此是非突触性的结构。

2. 膜力学模型预测并解释珠串形态

研究者建立了基于Helfrich-Canham膜能量（包含弯曲、张力和渗透压项）的计算模型。模拟预测：

• 增加渗透压（使膜收缩）会减小纳米膨体的宽度和长度。
• 降低膜弯曲刚度（如去除胆固醇）会减小纳米膨体长度。
• 改变膜张力也会影响形态。

实验结果与模型预测高度一致：高渗溶液使纳米膨体缩小，低渗溶液使其增大；用甲基-β-环糊精去除胆固醇（降低膜刚度）使纳米膨体变短。这证实膜力学特性是决定轴突“珠串”形态的核心因素。

3. 细胞骨架的调节作用：非肌肉肌球蛋白II是关键

虽然轴突中存在周期性的膜下细胞骨架（肌动蛋白环和血影蛋白），但破坏肌动蛋白或敲低血影蛋白并不显著改变珠串形态。然而，抑制非肌肉肌球蛋白II（一种产生收缩力的马达蛋白）会减少纳米膨体宽度、增加连接部宽度，使珠串形态变得不明显。这表明非肌肉肌球蛋白II介导的收缩力有助于维持珠串结构，尤其在狭窄的连接部区域。

4. 珠串形态调节动作电位传导速度

通过构建包含珠串几何形状的电缆模型，模拟动作电位传导，发现：

• 连接部宽度与传导速度线性正相关（越宽越快）。
• 纳米膨体宽度与传导速度呈倒U型关系（存在最优宽径比）。
• 模型预测，甲基-β-环糊精处理（使纳米膨体变短）会减慢传导速度；抑制非肌肉肌球蛋白II（使连接部增宽）会加快传导速度。

实验验证：在急性海马脑片中，甲基-β-环糊精处理使纤维 volley 传导速度减慢约28%；抑制非肌肉肌球蛋白II使传导速度增加约19%。这证明轴突形态的动态变化足以调节神经信号传导速度。

5. 活动依赖性可塑性：高频刺激重塑珠串并降低传导速度

给予神经元高频刺激（模拟长时程增强诱导）后：

• 纳米膨体的宽度和长度均增加。
• 同时，质膜胆固醇水平下降约45%。
• 模型预测和实验均证实，这种形态变化导致动作电位传导速度持续减慢（长达60分钟）。
• 预先用甲基-β-环糊精去除胆固醇可阻断这种活动依赖性的传导速度减慢，表明胆固醇动态是介导此可塑性的关键信号。

结论与意义：轴突作为动态的“生物物理”电缆

这项研究彻底改变了我们对无髓鞘轴突形态和功能关系的理解。

• 概念突破：提出了“轴突作为动态生物物理结构”的新范式。轴突并非静态的、设计用于最快传导的完美电缆，而是一个由膜张力、弯曲刚度和肌动蛋白收缩力等物理力动态塑造的、具有内在“珠串”形态的结构。这种形态是能量最小化的结果。
• 功能调节机制：揭示了轴突传导速度的一个新的、快速的调节机制：通过调节膜胆固醇水平和非肌肉肌球蛋白II活性来重塑珠串几何形状，进而改变电传导特性。这为神经可塑性提供了一个非突触的、基于膜力学的补充机制。
• 生理与病理联系：
  • 生理意义：这种可塑性可能允许神经元根据活动历史动态优化其能量效率和信号时序。
  • 病理意义：珠串形态的异常变化（过度“串珠化”或“失珠串化”）可能与神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症）中观察到的轴突变性有关。渗透压紊乱、胆固醇代谢异常可能通过影响轴突形态而损害神经功能。
• 方法论革新：强调了高压冷冻电子显微镜和活细胞超分辨显微镜在研究纳米尺度细胞结构中的重要性，揭示了被传统化学固定法掩盖的真实形态。
• 治疗启示：调节膜力学特性（如通过靶向胆固醇代谢或肌球蛋白）可能成为治疗脱髓鞘疾病或促进神经再生的新策略，因为轴突形态直接影响其传导能力。

该研究的通讯作者Shigeki Watanabe总结道：“我们的工作揭示了一个惊人的事实：大脑中最基本的信号传输线——轴突，并非我们长期认为的简单光滑电缆。它们实际上由一串微小的‘珍珠’（纳米膨体）和细线（连接部）组成，形态由膜本身的物理特性决定。更令人兴奋的是，神经元活动可以通过改变膜中的胆固醇含量，动态地重新塑形这些‘珍珠’，从而微调其信号传导速度。这为我们理解大脑的可塑性以及信息在神经网络中如何被处理和传递，开辟了一个全新的生物物理维度。” 这项发表于《自然·神经科学》的研究，通过结合前沿的成像技术、生物物理建模和功能验证，将轴突形态、膜力学和神经功能紧密联系起来，挑战了教科书上的经典模型，并提出了一个新颖的、动态的轴突功能调节机制。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-024-01813-1