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阿尔茨海默病（AD）的动物和计算模型表明，早期β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积会驱动神经元进入过度活跃状态，而随着行为缺陷的出现，随后的tau沉积则表现出相反的抑制效应。2024年9月18日，《自然·神经科学》在线发表了一项来自麦吉尔大学等机构的重要研究（2024年第27卷2130–2137页）。研究者使用正电子发射断层扫描（PET）和无任务脑磁图（MEG），在104名有散发性AD家族史且认知未受损的老年人中，测试了Aβ和tau沉积对皮层神经生理学的影响。在这些无症状个体中，他们发现Aβ沉积与加速的神经生理活动共定位。在那些同时存在内侧颞叶tau病理的个体中，Aβ和tau沉积的线性混合效应表明，神经生理活动向减慢方向转变，这也与认知下降相关。研究结论是，早期Aβ和tau沉积与人皮层神经生理学及随后的认知下降存在协同关联。这些发现为AD临床前阶段涉及的多方面神经生理机制提供了见解。

研究背景：AD蛋白病理性神经生理效应的“双阶段”假说

动物模型与计算模型的预测

• Aβ的作用：诱导神经元过度活跃，形成正反馈循环，加剧Aβ病理本身。
• tau的作用：损害轴突连接，减少兴奋性传递，驱动神经元活动向低活跃状态转变。
• 双阶段模型：AD连续谱中脑活动沿倒U形轨迹变化——从基线→过度活跃→低活跃。

人类宏观神经生理学的证据

• 症状期/前驱期AD：EEG/MEG显示低频活动（δ-θ，2-8 Hz）增加，高频活动（α，8-12 Hz）减少（神经生理减慢）；fMRI显示海马/颞叶中部过度激活（记忆任务中）。
• 临床前阶段（认知未受损但有病理）：早期证据较少，但有研究发现Aβ沉积与α功率增加、δ功率减少（加速）相关。核心问题：在临床前阶段，是否可检测到从“加速”到“减慢”的微妙神经生理转变？该转变是否与认知下降相关？

核心发现之一：Aβ和tau病理与神经生理频谱的关联

参与者特征

• PREVENT-AD队列：无症状、有散发性AD家族史（至少一名父母或多名兄弟姐妹患病）。
• 纳入分析：104名参与者（平均年龄67.4岁，74名女性），均完成Aβ PET（[18F]NAV4694）、tau PET（[18F]AV-1451）和静息态MEG。
• 认知评估：纵向RBANS（平均6.6次评估/人）。

PET定义亚组间的神经生理差异

与Aβ-/Tau-组相比，Aβ+/Tau-组表现出α功率增加和δ功率减少，提示神经生理活动加速；而Aβ+/Tau+组则表现出α功率减少和δ功率增加，提示神经生理活动减慢。这一模式支持了双阶段假说：早期Aβ沉积导致过度活跃，而tau病理的加入则推动神经生理活动向低活跃转变。

核心发现之二：Aβ和tau病理对神经生理的协同效应

研究者进一步使用线性混合效应模型，在连续尺度上分析Aβ和tau沉积对神经生理频谱的交互作用。结果显示，Aβ沉积与α功率呈正相关（加速），而tau沉积与α功率呈负相关（减慢），且两者存在显著的交互作用。具体而言，在高Aβ沉积的个体中，tau沉积的增加与α功率的降低（减慢）密切相关；而在低Aβ沉积的个体中，tau沉积对α功率的影响较小。这表明Aβ和tau病理对神经生理活动具有协同效应：Aβ为tau的抑制效应提供了“背景”，只有当Aβ沉积达到一定程度时，tau的减慢作用才会显现。

核心发现之三：神经生理减慢与认知下降的关联

纵向认知评估显示，基线时神经生理活动减慢（即α功率降低、δ功率增加）的个体，在后续随访中表现出更快的认知下降（RBANS总分下降）。更重要的是，Aβ和tau病理对认知下降的影响部分通过神经生理减慢介导。中介分析表明，Aβ和tau沉积通过降低α功率、增加δ功率，间接导致认知功能恶化。这一发现揭示了从病理蛋白沉积到神经生理改变，再到认知下降的因果链条，为AD临床前阶段的早期干预提供了潜在的神经生理靶点。

总结与展望

本研究首次在无症状老年人中证实了Aβ和tau病理对皮层神经生理学的协同效应，并阐明了其与认知下降的关联。这些发现不仅支持了AD双阶段神经生理假说，还提示神经生理指标（如MEG频谱）可作为临床前AD的敏感生物标志物。未来研究可进一步探索针对Aβ或tau的早期干预是否能够逆转或延缓神经生理减慢，从而预防认知下降。此外，结合多模态影像（PET、MEG、fMRI）和液体生物标志物（如血浆p-tau217），有望实现AD临床前阶段的精准诊断和个体化治疗。