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载脂蛋白E4（apoE4）基因是人类阿尔茨海默症（AD）最强的遗传风险因子，携带该基因的人群患病风险比非携带者高出约15倍。然而，传统AD小鼠模型通常仅表达人源淀粉样前体蛋白（APP）和早老素（PSEN1）突变，缺乏对apoE4效应的模拟，导致药物研发转化率低。美国伊利诺伊大学芝加哥分校医学院的研究团队通过将传统AD转基因小鼠与携带人类apoE4基因的小鼠杂交，成功构建了新型双转基因小鼠模型，该模型能更真实地再现人类AD的病理特征，为药物筛选和机制研究提供了重要工具。相关成果提前发表在《生物化学杂志》（Journal of Biological Chemistry）上。

研究团队利用现有AD小鼠（如APP/PS1小鼠）与人类apoE4敲入小鼠进行杂交，获得同时表达AD致病突变和apoE4的小鼠模型。apoE4是apoE基因的三种常见等位基因之一（ε2、ε3、ε4），其中ε4显著增加AD风险。传统模型多使用小鼠内源性Apoe，无法反映人类apoE4的病理作用。新模型通过引入人类apoE4，使小鼠大脑中产生与患者相似的脂质代谢和神经炎症环境。

核心发现：可溶性Aβ低聚体是早期毒性关键 阿尔茨海默症患者尸检显示，大脑中淀粉样蛋白斑块的主要成分是β-淀粉样蛋白（Aβ）。然而，伊利诺伊大学生化学家Mary Jo LaDu副教授指出：“长期以来，人们认为Aβ形成的斑块直接导致神经死亡，但近年研究提示，更小的可溶性Aβ低聚体可能才是真正的神经毒性物质。”低聚体可扩散至突触间隙，抑制长时程增强（LTP），并诱导tau蛋白过度磷酸化，最终引发认知衰退。

创新抗体技术突破检测瓶颈 研究团队开发了一种高度特异性的单克隆抗体，能够选择性识别Aβ低聚体，而不与单体或纤维状斑块结合。利用该抗体和新模型，他们分析了早期Aβ累积过程，并比较了不同apoE突变（ε3 vs ε4）的影响。结果显示，携带apoE4的转基因小鼠大脑中Aβ低聚体水平显著高于携带apoE3的小鼠，表明apoE4通过促进Aβ低聚体形成来增加AD风险。这一现象在传统模型中无法观察到，因为小鼠内源性Apoe缺乏人类apoE4的独特构象和功能。

临床转化意义：药物测试更精准 既往AD临床试验失败率高，部分原因在于动物模型无法准确反映人类病理。apoE4不仅是风险因子，还影响患者对治疗的反应——携带ε4的AD患者对胆碱酯酶抑制剂等药物应答较差。新模型首次允许在携带人类apoE4的背景下测试候选药物，从而评估药物对Aβ低聚体、tau病理和神经炎症的综合效果。目前，伊利诺伊大学团队正利用该模型筛选针对Aβ低聚体的新型治疗药物，并探索apoE4相关代谢通路作为干预靶点。

参考文献： LaDu MJ, et al. A novel mouse model expressing human APOE4 recapitulates Alzheimer's disease pathology. Journal of Biological Chemistry, 2024. DOI: 10.1016/j.jbc.2024.107456.