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来自中国科学院上海生命科学研究院、中国科学院研究生院及上海同济大学的研究人员在新研究中证实，多功能信号蛋白β-Arrestin1与阿尔茨海默病（AD）的发病机制密切相关，并揭示了其分子机制。该研究论文于12月4日发表在《细胞研究》（Cell Research）杂志上。

上海生命科学研究院细胞生物学重点实验室的裴钢院士和赵简博士为这篇论文的共同通讯作者。裴钢教授于1999年当选中国科学院院士，2001年当选第三世界科学院院士。他长期从事细胞信号转导与调控领域的前沿基础研究，在Nature、Cell、Nature Medicine等国内外权威学术期刊上发表论文100多篇，被SCI收录的专业刊物引用逾千次。

阿尔茨海默病是一种中枢神经系统退行性疾病，是老年痴呆的最主要病因之一。患者临床表现为认知功能障碍、记忆力衰退、人格异常等。AD的主要病理学特征包括大脑内形成致密淀粉样蛋白斑块，以及过度磷酸化的微管相关蛋白tau导致的神经纤维丝缠结，同时伴有神经元丢失和功能异常。在AD病例中，家族遗传性病例约占5%，其余绝大部分散发病例的致病机理尚不明确。

目前，关于阿尔茨海默病发病机制的主流假说是β淀粉样蛋白（Aβ）假说。该假说认为，淀粉样蛋白斑块的主要成分Aβ在AD的发生发展中起关键作用。Aβ是由I型跨膜蛋白淀粉样蛋白前体蛋白（APP）经β分泌酶（BACE-1）和γ-分泌酶（γ-secretase）顺序剪切后产生的。

在这项研究中，研究人员证实多功能信号蛋白β-arrestin1通过与APH-1的功能性相互作用，促进NCT/APH-1起始复合物和成熟γ-分泌酶复合物的形成，从而推动APP的γ-分泌酶蛋白水解过程。β-arrestin1缺陷或使用小肽抑制β-arrestin1与APH-1的结合，可在不影响Notch信号通路的情况下减少Aβ生成。在转基因AD小鼠模型中，遗传消除β-arrestin1可减少Aβ病理变化和行为缺陷。此外，在散发性阿尔茨海默病患者及转基因AD小鼠的大脑中，研究人员发现β-arrestin1表达上调，且与神经病理学严重程度及老年Aβ斑块相关。

这项新研究揭示了γ-分泌酶组装和AD发病的分子调控机制，表明靶向β-arrestin1及其与APH-1的相互作用可能是预防或治疗阿尔茨海默病的一条有潜力的新途径。