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γ-分泌酶在阿尔茨海默病（AD）发病机制中扮演着复杂角色。日本大阪大学的研究团队在《细胞通讯》（Cell Reports）上发表研究，揭示了这种酶的双重功能：它既能生成致病性的β淀粉样蛋白42（Aβ42），又能将其切割为无毒的β淀粉样蛋白38（Aβ38），从而发挥保护作用。

γ-分泌酶是一种跨膜蛋白酶复合体，负责切割多种底物，包括淀粉样前体蛋白（APP）。在AD患者脑中，γ-分泌酶基因突变或功能异常导致Aβ42过度产生和聚集，形成老年斑。然而，本研究发现，在正常情况下，γ-分泌酶在合成Aβ42后，会进一步将其C端切割，生成较短的Aβ38，后者不易聚集且具有神经保护作用。这一过程类似于“质量控制”机制，只有当Aβ42从γ-分泌酶复合体上过早解离时，才会泄漏到细胞外并堆积。

研究团队利用细胞模型和生化分析证实，γ-分泌酶基因突变（如早老素1突变）会破坏其与Aβ42的相互作用，导致Aβ42释放增加和Aβ38生成减少。这解释了为何某些家族性AD患者中Aβ42水平显著升高。此外，通过小分子调节剂增强γ-分泌酶的切割活性，可能促进Aβ42向Aβ38的转化，为AD治疗提供新策略。

该研究的通讯作者武田雅俊教授指出：“γ-分泌酶长期被视为AD的‘恶人’，但我们的工作表明它也有‘善’的一面。未来或许可以通过调节其活性，在减少毒性Aβ的同时保留其正常生理功能。” 这一发现挑战了传统上单纯抑制γ-分泌酶的治疗思路，提示精准调控其底物特异性可能更具前景。