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科学家构建高通量离子通道活性化合物筛选平台

离子通道作为生命体内关键的生物电信号调控元件,其功能异常与多种疾病密切相关,成为重要的药物靶点。来自上海药物研究所的研究团队利用基于荧光的高通量筛选技术,成功搭建了针对离子通道活性化合物的筛选平台,并从中鉴定出多种具有活性的化合物,其中包括KCNQ1激动剂六氯酚(Hexachlorophene,HCP)。相关研究成果已发表在国际权威期刊《PLOS ONE》上。

文章通讯作者为上海药物所利民特聘研究员和高召兵博士,第一作者为研究生郑月明。利民研究员曾毕业于武汉大学,现任美国约翰霍普金斯大学医学院神经科学系教授及离子通道中心创始人,同时兼任上海药物所客座研究员,长期致力于离子通道药物研发与机制研究。

离子通道介导的生物电信号在心脏跳动、神经兴奋、激素分泌及认知记忆等生命活动中发挥核心作用。其基因突变可引发多种神经系统、心血管及内分泌疾病,因此成为药物研发和安全性评价的重要靶点。传统离子通道功能检测依赖膜片钳技术,通量低且耗时,限制了药物筛选效率。

KCNQ通道家族属于电压门控钾通道,共包含五个亚型。KCNQ1主要分布于心脏,相关基因突变与严重心律失常相关;KCNQ2和KCNQ3则主要调节神经系统兴奋性,是癫痫及疼痛等疾病的重要治疗靶点。

本研究采用基于荧光的高通量筛选技术,针对KCNQ通道进行药物筛选,从成药库中发现多种活性化合物。值得关注的是,六氯酚作为KCNQ1激动剂首次被报道,其为局部抗炎药pHisoHex的主要活性成分,显示出调节钾离子通道的新功能。

研究表明,六氯酚能够显著增强KCNQ1/KCNE1复合通道的电流,并在心肌细胞实验中发现其能显著缩短动作电位时程。此外,六氯酚还能恢复长QT综合征(LQTs)相关突变的通道功能,显示出潜在的治疗价值。

长QT综合征是一种遗传性离子通道功能障碍疾病,发病率约为1/2500,主要表现为心电图QT间期延长,易诱发恶性室性心律失常、晕厥及心源性猝死。该病的治疗亟需新型有效的通道激动剂,六氯酚的发现为此提供了新的思路。

此外,研究团队还介绍了加州大学旧金山分校关于TMEM16F通道的最新研究进展。TMEM16F敲除小鼠模型揭示了细胞膜磷脂紊乱在血小板激活中的关键作用。该通道介导的钙激活非选择性阳离子电流(SCAN)具有独特的电导特性和离子选择性,进一步丰富了离子通道功能的分子机制理解。

该研究不仅推动了离子通道药物筛选技术的发展,也为相关疾病的治疗提供了新的药物候选和机制基础。

(责任编辑:泉水)