生物行移动版

来自加州大学旧金山分校（UCSF）的科学家们，利用在抗皱霜中发现的一种化合物，成功阻止了由遗传性帕金森病致病突变引起的神经细胞死亡。这一策略有望用于防治帕金森病患者大脑中的细胞死亡。研究结果于8月15日在线发表在《细胞》（Cell）杂志上。

该研究的高级研究员、UCSF化学家Kevan Shokat博士表示，这是首次高度特异性地靶向提高而非抑制一种激酶的活性，标志着药理学的一个里程碑。这一成果为利用类似制药策略对抗糖尿病和癌症等其他疾病带来了希望。

突变导致靶酶PINK1功能失常，是一些早发性帕金森病的直接病因。PINK1活性丧失会损害细胞的动力工厂——线粒体。线粒体负责将食物能量转化为细胞可用的化学能形式——ATP。在帕金森病中，线粒体功能障碍与大脑黑质区域中多巴胺生成神经细胞的死亡有关，黑质在控制运动中起重要作用。多巴胺生成神经细胞的死亡是帕金森病的一个标志，也是导致强直和震颤等症状的原因。

在Shokat的领导下，研究人员利用一种称为kinetin的化合物，将神经细胞中突变的PINK1酶活性提升至接近正常水平。Kinetin是一种细胞分裂素，常用于抗皱护肤品中，因其能促进细胞分裂和延缓衰老而闻名。

“由于人类PINK1突变导致帕金森病，发现kinetin能够提高突变PINK1活性至接近正常水平，提出了利用kinetin治疗这些患者的可能性，”Shokat说。

研究人员还发现，在具有正常PINK1的神经细胞中，kinetin能将酶活性提升至超出标准水平。这一发现可能与最常见的帕金森病形式相关，这类疾病中PINK1没有突变。以往研究证实，类似的PINK1过度活化可以在果蝇帕金森病模型中减缓由另一种缺陷（如α-突触核蛋白过度生成）引起的异常运动。α-突触核蛋白的积累也是一些遗传性帕金森病的致病原因。

Shokat说，新研究证实，在缺乏PINK1突变的人类神经细胞中提高PINK1活性是可行的，这表明kinetin在无PINK1突变的常见帕金森病中也可能具有治疗潜力。

帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的统计，它是美国第14位的主要死亡原因。当前的治疗主要针对提高多巴胺生成神经细胞丧失的大脑区域对多巴胺的利用率。

Shokat指出，尽管过去10年里研发了许多抑制激酶活性的药物，目前有15种获批用于治疗癌症，但市场上尚无直接促进激酶活性的药物。

Shokat采用了一种非传统的方法取得突破：用药物提高PINK1的活性。他靶向了该酶的“底物”——底物分子结合到酶上会发生快速的化学转变。PINK1利用的底物是ATP，这一化学反应帮助PINK1转而驱动另一种酶Parkin的激活。PINK1和Parkin共同作用，监控线粒体健康，帮助启动修复或清除受损线粒体，从而促进细胞存活。

“由于过去科学家们没有想到针对该酶开发一种新底物这一方法，因此没有考虑采用治疗方法来提高PINK1的活性，”Shokat说。“我们发现，相比于天然底物ATP，一种称为KTP的小分子能够加速PINK1催化的化学反应。这种优于自然的反应真是闻所未闻。”

Shokat解释说，KTP过大，不适合其他激酶，但PINK1具有一个较大的ATP“口袋”可以容纳KTP。在发现KTP的潜力后，研究确定了在细胞中kinetin可转化为KTP。实验表明，kinetin可以通过血管进入大脑，目前kinetin已被用于口服给药治疗一种称为家族性自主神经功能异常的罕见遗传性神经系统疾病。

（生物通：何嫱）