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心力衰竭（HF）是现代社会导致死亡的主要原因之一，其本质是心脏的病理性重构，包括心肌肥厚（心力衰竭和死亡的强力预测指标）、纤维化和炎症。在分子水平上，心力衰竭与染色质高度乙酰化密切相关。近日，据《自然》杂志报道，Anand等人发现，BET家族溴区蛋白（BETs）——一种乙酰基赖氨酸阅读蛋白——在心力衰竭的发病机制中起关键作用，并可能成为防治心力衰竭的有前景的靶点。

心力衰竭前的重构由血流动力学和神经压力因素诱发，激活一系列信号传导通路，包括特定的转录因子，以及通过转录因子与染色质结构中的表观遗传变异相互作用导致的心肌细胞病理变化。组蛋白乙酰转移酶（“作家”蛋白）和组蛋白去乙酰化酶（“橡皮擦”蛋白）参与心脏发育和疾病，但溴区蛋白（“读者”蛋白）的作用此前较少被定义。

研究团队利用最新开发的第一类抑制剂JQ1——能够从染色质中取代BETs——发现其抑制了RNA聚合酶II（Pol II）的下游信号。通过调查BET在体外神经激素诱发心脏病模型中的作用，作者发现，纳摩尔剂量的JQ1能显著抑制苯肾上腺素调节的心肌细胞肥大和病理基因表达。敲除BET溴结构域包含蛋白4（BRD4）也获得类似结果，BRD4在心脏组织中高度表达。在JQ1存在或缺乏条件下培养的心肌细胞的基因表达谱显示，药物消除了苯肾上腺素响应基因的一个重要子集的表达。

在体内实验中，通过苯肾上腺素或血流动力学压力（使用横向主动脉缩窄（TAC）手术方法）在小鼠中诱发心力衰竭，结果表明JQ1能够防御多种病变，包括心脏肥大。重要的是，未观察到毒性或对系统血压的影响。

对TAC或假手术小鼠（用JQ1或媒介物处理）的心脏组织进行详细转录分析揭示，BET抑制阻断了病理性心脏基因表达程序。值得注意的是，小鼠TAC模型中BET的靶点也存在于人类心力衰竭相关基因中。

进一步的分子分析显示，BET在染色质调节的Pol II信号转导中扮演关键角色，并联合激活已知在心力衰竭发病机制中有因果关系的转录因子网络，包括活化T细胞核因子（NFAT）、核因子-κB（NF-κB）以及转录因子GATA4。此外，BET在病理压力下通过促进转录暂停释放（从而再激活转录）部分发挥功能。

这项研究揭示了心脏生物学中的表观遗传“阅读器”，并表明通过依赖染色质的信号转导控制心脏基因表达，可能潜在地消除病理性基因表达和心力衰竭的发展。