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肝脏p38α在生理及病理条件下对糖异生的调控作用

2024年1月13日，中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所应浩团队在《肝脏病学杂志》（Journal of Hepatology）在线发表了题为《肝脏p38α通过抑制AMPK调节糖异生》的最新研究成果。该研究首次系统阐明了肝脏中p38α激酶通过负反馈调控其上游激酶TAK1，从而拮抗能量感受器AMPK对糖异生的抑制，促进肝脏葡萄糖输出的分子机制。

糖异生是机体在饥饿或能量需求增加时，通过非糖类前体如乳酸、丙酮酸、甘油及生糖氨基酸等合成葡萄糖的关键代谢过程，主要在肝脏中进行。糖异生不仅维持血糖稳定，保障脑和红细胞等高度依赖葡萄糖的组织供能，还参与糖原储备的补充及乳酸清除。然而，糖异生过度活跃是2型糖尿病高血糖的主要病理基础之一。

p38有丝分裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）是MAPK信号通路的重要分支，广泛参与细胞炎症反应、应激反应、分化及凋亡等多种生理病理过程。此前研究表明p38参与糖异生调控，但其具体分子机制尚未明确。应浩团队通过与上海生科院生物化学与细胞生物学研究所惠利健组合作，利用遗传修饰小鼠模型，发现肝脏p38α活性随进食状态变化而动态调节。

研究显示，肝脏特异性缺失p38α或表达其负显性突变体p38α-AF的小鼠，表现为血糖显著降低，肝脏中糖异生关键基因表达及葡萄糖输出能力下降。相反，激活p38上游激酶MKK6EE使肝脏p38持续激活，导致血糖升高，糖异生相关基因表达增强及葡萄糖输出增加。

机制研究揭示，p38α缺失或失活导致肝脏中AMPK活性增强，抑制了高能耗的糖异生过程。抑制AMPK活性可逆转因p38α缺失引起的低血糖现象。进一步发现，p38α通过负反馈抑制其共同上游激酶TAK1活性，TAK1活性的增加是AMPK激活的关键驱动因素。敲减TAK1同样恢复了糖异生及AMPK活性至正常水平。

此外，在糖尿病模型小鼠中抑制肝脏p38活性，显著改善了高血糖症状，提示p38α作为糖尿病治疗靶点的潜在价值。

该研究不仅深化了对肝脏糖异生调控网络的理解，也为开发针对p38α的糖尿病新药提供了理论依据。

本研究获得国家科技部、国家自然科学基金委及上海生命科学研究院等多项基金资助。