生物行移动版

在人类的免疫系统中，中性粒细胞是最具牺牲精神的细胞之一。它们占人体白细胞总数的约60%，在骨髓中成熟后随血液周游全身。当病原微生物侵入时，中性粒细胞会迅速聚集到感染部位，试图吞噬并杀灭入侵者。在未活化状态下，这些细胞仅存活两三天，随后被免疫系统清除，而新的中性粒细胞会从骨髓中补充，继续执行守卫职责。

中性粒细胞的3D模型。图片来源：blausen.com

最后的杀招：自我牺牲织“天网”

中性粒细胞的杀菌方式主要有两种：吞噬病原体并消化，或分泌抗菌分子（如溶菌酶、水解酶和过氧化物酶）。然而，2004年科学家发现了它们的终极武器——中性粒细胞胞外陷阱（Neutrophil Extracellular Traps，NETs）。在特定条件下，中性粒细胞会经历一种称为“NETosis”的程序性死亡，释放出由DNA、组蛋白和多种蛋白质组成的网状结构，像一张“天网”捕获并杀灭微生物。组蛋白不仅自身具有抗菌活性，还能增强NETs的物理稳定性；其他蛋白质如蛋白酶体和金属结合蛋白则直接杀伤细菌或剥夺其必需的金属离子。

2004年《科学》杂志封面文章揭示了中性粒细胞的“秘密武器”。图片来源：Science

近年研究指出，NETs中的DNA不仅起黏附作用，还直接参与杀菌。DNA与NETs上的结合蛋白共同构成了杀灭细菌的主要力量。

NETs束缚入侵的病原体。左上：中性粒细胞；右上：NETs；中：被NETs束缚的弗氏志贺菌；左下：金黄色葡萄球菌；右下：白色假丝酵母。图片来源：Volker Brinkmann & Arturo Zychlinsky，Nature Reviews Microbiology

“自爆”失控，反伤主人

NETs的形成是一把双刃剑。形成不足会增加感染风险，但过度形成或清除障碍则会导致自身免疫疾病。例如，在系统性红斑狼疮患者中，中性粒细胞更易发生NETosis，且NETs中抗菌物质浓度更高。约30%的患者体内DNA酶I活性降低，导致NETs无法及时降解，进而损伤自身组织。

如何抑制NETs失控？或许可以向病原菌学习。病原微生物在进化中发展出多种策略来对抗NETs。

病原菌的破网之计

细菌对抗NETs的策略主要有三种：伪装、摧毁和早期抑制。

伪装：肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）通过厚厚的多糖荚膜逃避中性粒细胞的识别，并降低NETs的黏附效率。

肺炎链球菌的荚膜降低被NETs捕捉的风险。图片来源：ppdictionary.com

摧毁：许多细菌分泌DNA酶（如化脓链球菌的Sda1）直接降解NETs。但NETs中的钙离子和锌离子螯合蛋白可抑制DNA酶活性，使战斗变成资源争夺战。

早期抑制：某些细菌可能通过分泌过氧化物酶阻止NETs形成。例如，金黄色葡萄球菌的过氧化物酶突变株毒力降低，但该酶的主要功能可能是应对宿主活性氧，而非专门针对NETs。

总之，NETs是免疫系统的重要防线，但其调控失衡可导致疾病。理解这些机制有助于开发新的治疗策略。

参考文献：

1. Brinkmann, Volker, et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science 303.5663 (2004): 1532-1535.
2. Venizelos Papayannopoulos, Arturo Zychlinsky. NETs: a new strategy for using old weapons. Trends in Immunology, 2009, 30(11): 513-521.
3. Vorobjeva NV, Pinegin BV. Neutrophil extracellular traps: mechanisms of formation and role in health and disease. Biochemistry (Mosc), 2014, 79(12): 1286-1296.
4. Tyler W.R. Halverson, et al. DNA Is an Antimicrobial Component of Neutrophil Extracellular Traps. PLoS Pathogens, 2015, DOI: 10.1371/journal.ppat.1004593.
5. Volker Brinkmann, Arturo Zychlinsky. Beneficial suicide: why neutrophils die to make NETs. Nature Reviews Microbiology, 2007, 5: 577-582.