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基因表达的精准调控是理解生物学过程和开发基因疗法的核心。然而，天然存在的调控DNA序列（如增强子）通常具有复杂的组合编码规则，我们对其进行理性设计的能力一直极为有限。生成式人工智能在蛋白质设计领域已取得巨大成功，但其在DNA序列设计中的应用仍处于起步阶段。

2025年12月23日，《自然-遗传学》发表了一项研究简报。该简报介绍DaSilva, L. F.团队开发的一种名为DNA-Diffusion的生成式AI方法。该方法能够从头设计出具有增强活性的合成调控元件。这些人工序列不仅可在计算机预测和细胞实验中实现优于天然序列的细胞类型特异性表达，还能在基因组整合后有效驱动内源基因表达，为精准基因治疗开辟了全新可能。

核心发现：AI生成的增强子超越自然进化

该研究展示了生成式AI在设计功能性DNA序列方面的强大能力，其核心突破可概括为以下几点。

1. DNA-Diffusion模型原理：DNA-Diffusion是一种基于去噪扩散概率模型的生成式AI。与用于图像生成的扩散模型类似，该模型首先被训练在大量天然增强子序列上，学习其“分布规律”——即构成一个有功能的增强子，其碱基组成、基序排列、结构特征等应遵循何种概率模式。训练完成后，模型可以从完全随机的噪声序列开始，通过逐步“去噪”，生成全新的、在统计学上与天然增强子集相似的、但序列本身是人工创造的合成增强子。

2. 生成具有增强活性的合成序列：利用DNA-Diffusion，研究人员合成了数千条在计算机模拟中预测具有高活性的候选增强子。通过高通量报告基因实验（如EXTRA-seq）在细胞中进行验证，发现大量人工序列展现出了比天然增强子更强的转录激活能力。更重要的是，这些序列的细胞类型特异性可以被精准控制——通过向模型提供特定细胞类型的增强子训练集，即可生成在该细胞类型中优先激活转录的合成元件。

3. 功能性整合与治疗潜力：研究的最终验证是将一个表现最优的合成增强子，通过基因组编辑技术（如CRISPR）精准整合到AXIN2基因的内源调控区域。AXIN2是一个已知的白血病保护基因，其天然的一个保护性变异能适度上调其表达，从而降低慢性淋巴细胞白血病的进展风险。结果显示，该合成增强子在原位整合后，驱动AXIN2表达的能力显著优于该天然保护性变异本身。这表明，AI设计的合成元件不仅可用于基础研究，还具备直接作为基因治疗元件的转化潜力。

意义与展望：开启基因调控的“书写”时代

这项研究的意义超越了单纯的技术进步，它标志着合成生物学从“读取”和“编辑”基因，迈入了“书写”复杂调控逻辑的新时代。

• 超越天然多样性：自然进化产生的增强子序列只是浩瀚序列空间中的一个极小子集。生成式AI使我们能够系统性地探索并利用这个广阔空间中更具活性的序列，创造出进化未曾“尝试”过的新型调控元件。

• 精准基因治疗的新工具箱：当前基因治疗的一个主要瓶颈是如何实现细胞类型特异性的高效表达（例如，只在癌细胞或特定的神经元亚型中激活治疗基因）。DNA-Diffusion提供了一种按需设计细胞类型特异性增强子的通用策略，有望大幅提升基因治疗的安全性、有效性和应用范围。

• 合成生物学底盘升级：在工程化细胞（如CAR-T细胞）中，控制治疗性转基因（如CAR）的表达强度和时机至关重要。合成增强子提供了比天然病毒启动子更精细、更可控的选择。

• 未来挑战与方向：尽管成果令人振奋，但该领域仍面临挑战。例如，如何确保合成的增强子在不同基因组整合位点和不同生理病理状态下均能稳定发挥预期功能？如何预测并避免其潜在的脱靶效应或对附近其他基因的意外干扰？未来还需将模型从增强子扩展到启动子、沉默子、绝缘子等全部调控元件类型，并最终实现对整个基因调控通路的完整设计。

参考文献

1. DaSilva, L. F. et al. (2025). Designing synthetic regulatory elements using the generative AI framework DNA-Diffusion. Nature Genetics. https://doi.org/10.1038/s41588-025-02441-6

2. Taskiran, I. I. et al. (2024). Cell-type-directed design of synthetic enhancers. Nature.

3. Gosai, S. J. et al. (2024). Machine-guided design of cell-type-targeting cis-regulatory elements. Nature.

4. Ho, J., Jain, A. & Abbeel, P. (2020). Denoising diffusion probabilistic models. NeurIPS.

5. Llimos, G. et al. (2022). A leukemia-protective germline variant mediates chromatin module formation. Nat. Commun.