神经炎症——尤其是星形胶质细胞和小胶质细胞的慢性激活——是阿尔茨海默病（AD）、帕金森病和多发性硬化等神经退行性疾病的共同病理特征。然而，驱动胶质细胞进入促炎状态的分子开关长期不明。2026年4月22日发表于 Nature Communications 的一项研究中，索尔克研究所的Ioana I. N. Da Silva、Fred H. Gage团队，通过化学蛋白质组学筛选，将蛋白激酶 CK2（特别是脑富集的催化亚基CK2α2）鉴定为星形胶质细胞炎症的关键驱动因子。机制上，CK2通过磷酸化NF-κB p65亚基的S529位点和IκBα的S32位点，增强NF-κB活性，促进促炎基因表达。在急性神经炎症小鼠模型中，遗传或药物抑制CK2可显著降低炎症水平。更重要的是，CK2α2在AD患者尸检组织和患者来源的星形胶质细胞中上调；在AD APP/PS1小鼠模型中，使用新型脑渗透性CK2抑制剂TAL606可有效挽救炎症标志物。此外，在皮层类器官中过表达CK2α2可模拟AD病理特征。该研究将CK2确立为神经炎症的中枢调节因子和AD治疗的 promising 靶点。
研究亮点速览
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化学蛋白质组学识别：通过热蛋白质组分析（TPP） 和激酶捕获实验，在炎症诱导的星形胶质细胞中筛选出CK2（尤其是CK2α2亚基）作为关键靶点。
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双位点磷酸化机制：CK2直接磷酸化NF-κB p65的S529（增强转录活性）和IκBα的S32（促进其降解，释放NF-κB），形成协同促炎信号。
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体内验证：在TNFα诱导的急性神经炎症小鼠模型中，CK2抑制剂CX-4945或基因敲低可降低IL-6、IL-8等炎症因子表达。
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AD相关性：在AD患者脑组织（颞叶皮层）中CK2α2蛋白水平显著升高，且与胶质纤维酸性蛋白（GFAP） 共定位；从AD患者iPSC分化的星形胶质细胞表现出超炎症状态，且可被CK2抑制所减弱。
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皮层类器官模型：过表达CK2α2在健康对照来源的类器官中诱导磷酸化tau（p-tau）积累和突触蛋白减少，模拟AD样病理；而CK2抑制可逆转这些变化。
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新型抑制剂TAL606：研究者开发了高效、选择性、脑渗透性的CK2抑制剂TAL606。在APP/PS1 AD小鼠模型中，口服TAL606可显著降低胶质炎症标志物（IL-6， TNFα， GFAP），并减少p-tau水平。
背景：为什么靶向星形胶质细胞炎症？
已知：
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在AD和多种神经退行性疾病中，反应性星形胶质细胞分泌促炎细胞因子（IL-6、TNFα）、趋化因子和氧化应激分子，直接损伤神经元。
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NF-κB是炎症反应的主转录因子，其激活依赖于IκBα的降解和p65亚基的核转位。
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目前临床抗炎策略（如非甾体抗炎药、TNFα抗体）在AD试验中效果有限或失败，部分原因是缺乏对特定脑内信号节点的精准干预。
未知：
本研究的突破：
核心发现
1. CK2是星形胶质细胞炎症反应的关键激酶
筛选策略：
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用细胞因子混合物（TNFα、IL-1α、C1q）处理人星形胶质细胞诱导神经炎症反应。
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热蛋白质组分析：在不同温度下加热裂解液，寻找与靶标结合后热稳定性发生改变的蛋白。
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激酶捕获：使用ATP探针，鉴定在炎症条件下活性增加的激酶。
结果：
2. 机制：CK2通过双重磷酸化激活NF-κB
关键实验：
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免疫共沉淀和体外激酶实验显示CK2直接与NF-κB p65和IκBα结合并磷酸化。
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磷酸化位点鉴定：质谱确认CK2在p65的S529和IκBα的S32上添加磷酸基团。
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功能后果：CK2抑制后，p65核转位减少、NF-κB报告基因活性下降。
模型：CK2在静息状态下活性较低；炎症刺激后，CK2活性升高，同时磷酸化IκBα（使其降解）和p65（使其活化），协同放大促炎基因转录。
3. AD患者中CK2α2上调且与星形胶质细胞增生相关
人脑组织分析：
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AD患者颞叶皮层（Braak V-VI）的CK2α2蛋白水平比同龄对照升高约2-3倍（Western Blot和免疫组化）。
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共定位：CK2α2信号与GFAP+反应性星形胶质细胞高度重叠，而非NeuN+神经元。
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转录数据：在AMP-AD数据库中，CK2α2 mRNA与多种炎症基因（IL6、TNF、GFAP）呈正相关。
患者iPSC-星形胶质细胞：
4. 皮层类器官中CK2α2过表达诱导AD样病理
实验：
提示：CK2α2过表达足以在正常人源类器官中诱导出AD样特征，暗示其不仅是炎症介质，也可能直接参与tau病理和突触损伤。
5. 新型CK2抑制剂TAL606在AD小鼠模型中有效
TAL606的特征：
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基于芹菜素（apigenin） 骨架优化而来的高选择性CK2抑制剂（IC50 < 10 nM）。
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激酶选择性：对CK2α/α’的选择性比对其他327种激酶高>100倍。
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血脑屏障渗透性：口服后脑匀浆中的药物浓度达到有效水平（小鼠PK研究）。
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体外效应：阻断原代人星形胶质细胞中CK2依赖的IκBα/p65磷酸化和炎症因子释放。
APP/PS1小鼠模型（5个月龄治疗1个月）：
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炎症标志物：TAL606处理组大脑皮层中IL-6、TNFα、GFAP、CD68的mRNA和蛋白水平显著降低（与载体对照组相比）。
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tau病理：磷酸化tau（AT8）水平下降约50%（免疫组化和蛋白质印迹）。
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突触标志物：PSD95和synaptophysin部分恢复。
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行为学：Y迷宫（工作记忆）和新物体识别任务中认知表现改善，且与炎症水平降低相关。
药物TAL606的转化潜力
与现有药物的区别：目前部分晚期AD临床试验靶向TNFα或BTK等单一炎症节点。CK2抑制作用于NF-κB上游的更中心节点，可能具有更广谱的抗炎效应并解决tau病理。
局限性及未来方向
临床相关性
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AD和多种神经退行性疾病：CK2α2上调可能是AD和相关tau病的共同特征，因此CK2抑制剂可能广泛用于额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹等。
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急性神经炎症：在脑外伤、卒中或中枢神经系统感染中，短期使用CK2抑制剂可限制继发性炎症损伤。
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安全性优势：CK2抑制剂已在癌症临床试验（CX-4945）中部分探索，人安全性数据已有参考。TAL606的改进在于脑渗透性和中枢神经系统靶向性，降低外周免疫抑制风险。
作者与资助
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通讯作者：Ioana I. N. Da Silva、Fred H. Gage（索尔克研究所遗传学实验室）
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核心资助：NIH/NIA（RF1 AG056306, R37 AG072502, R01 AG067556等）、Freedom Together基金会、Dolby基金会、Paul G. Allen前沿组、米露基基金会等。
论文信息
原文标题：CK2 inhibition suppresses glial inflammation in models of neuroinflammation and neurodegeneration
作者：Da Silva, I.I.N., Ramirez, D., Parylak, S.L. et al.
期刊：Nature Communications (2026)
DOI：10.1038/s41467-026-71736-x
开放获取：CC BY-NC-ND 4.0
BIOGUIDER.COM 编辑按：
这是一篇从化学蛋白质组学筛选到临床前模型验证、再到全新工具化合物开发的完整转化研究。它解决了一个关键问题：神经炎症的“中心激酶开关”是什么？并将答案指向了相对小众的CK2。对于从事AD、神经炎症、激酶药物研发或iPSC疾病建模的研究者，本文提供了清晰的机制（NF-κB双位点磷酸化）、有效的工具（TAL606）和可利用的数据集（患者iPSC-星形胶质细胞转录组）。下一步，该团队或需聚焦：① TAL606在长期慢性治疗中是否能延缓或逆转淀粉样蛋白病理和认知衰退；② CK2抑制对小胶质细胞功能性态（如吞噬Aβ）的影响是正向还是负向；③ 能否开发CK2α2亚型选择性抑制剂，以避免对CK2α（普遍表达）的抑制可能产生的外周副作用。
专业术语快速索引
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CK2：酪蛋白激酶2，一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与细胞增殖、存活和炎症。
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NF-κB：调控免疫和炎症反应的主转录因子。
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IκBα：NF-κB的抑制蛋白，磷酸化后降解。
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热蛋白质组分析：通过测量蛋白质在不同温度下的热稳定性变化来识别配体-靶标相互作用。
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TAL606：本文开发的新型、高选择性、脑渗透性CK2抑制剂。
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APP/PS1小鼠：表达人淀粉样前体蛋白（APP）和早老素1（PSEN1）突变的AD转基因模型。
(责任编辑：泉水) |