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DISC1（精神分裂症断裂基因1）是一种多效性蛋白质，在神经元增殖、迁移、细胞内信号转导和货物运输中发挥重要作用，并与一系列精神疾病（精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍）的遗传风险强相关。然而，尽管临床意义重大，DISC1的分子结构和功能机制长期不明。2026年4月17日发表于Nature Communications的一项研究中，牛津大学与香港科技大学的Jin Chuan Zhou、Jiri Kratochvil及同事，利用冷冻电镜（cryo-EM）解析了DISC1整个保守核心区的高分辨率结构。结构揭示了一个精妙的同源四聚体组装，包含保守的、源自细菌的UVR结构域。每个单体贡献一个UVR结构域，形成两个不对称的二聚体单元；这两个二聚体再通过两个不同的卷曲螺旋结构域界面相互作用，形成具有二重对称性的四聚体。突变分析表明，这种四聚体架构使DISC1能够同时结合多个NDE1客户蛋白。重要的是，四聚化与配体结合是DISC1结构上独立的功能。该研究提供了一个令人信服的分子模型，展示了古老细菌蛋白折叠如何参与哺乳动物支架枢纽的组装以协调多个伙伴分子。

研究亮点速览

1. 结构解析突破：首次获得DISC1全长保守核心区（约残基200-700）的冷冻电镜结构，分辨率约3.5-4 Å。

2. 出人意料的折叠：DISC1包含四个UVR结构域（UVR，紫外辐射损伤修复蛋白UvrB/UvrC中的同源结构域），每个单体贡献一个。这是首次在真核蛋白中发现功能性UVR结构域（此前仅见于细菌和植物）。

3. 四聚体组装：两个UVR结构域形成不对称二聚体；两个这样的二聚体通过两个不同的卷曲螺旋（coiled-coil）结构域以“头对头”方式对接，形成二重对称的同源四聚体。

4. 多价性（multivalency）：四聚体提供多个独立的NDE1结合位点（至少2-4个），允许DISC1同时与多个客户蛋白相互作用。这是DISC1作为“信号枢纽”功能的结构基础。

5. 功能独立：DISC1的四聚化不需要NDE1；反之，NDE1结合也不破坏四聚体。两者的功能结构域是空间分离且相互独立的。

6. 疾病突变图谱：许多已知的DISC1致病突变（如S704C，Q264R）定位在UVR二聚体或卷曲螺旋界面，提示它们通过破坏四聚体组装或稳定性致病。

背景：困惑已久的DISC1

已知：

• DISC1最初通过一个与精神疾病共分离的染色体平衡易位t(1;11)(q42;q14.3)鉴定。

• 全长DISC1（854残基）在N端有卷曲螺旋区域，在C端有“延伸”区域。

• DISC1与超过100种伙伴蛋白相互作用，包括NDE1、NDEL1、LIS1、PDE4、GSK3β等，参与中心体功能、线粒体运输、突触可塑性等。

• 难题：DISC1的序列预测其含有大量内在无序区，导致其结构难以用X射线晶体学或核磁共振解析。以往的生物物理研究表明DISC1有形成二聚体/四聚体的倾向，但高分辨率结构一直缺失。

本研究的贡献：

• 通过优化蛋白构建（删除两端的无序区，保留核心200-700残基），获得稳定的DISC1核心四聚体，适用于冷冻电镜。

• 揭示DISC1核心的折叠方式与任何已知的真核蛋白完全不同——居然来自细菌的DNA修复蛋白UvrB/UvrC。

核心结果解析

1. DISC1核心的四聚体结构

整体形状：类似于一个“哑铃”或“蝴蝶结”，长约150 Å，宽约70 Å。

单体：每个DISC1单体包含：

• UVR结构域 (残基约230-420)：一个α/β折叠，与细菌UvrB的C端结构域（C-terminal domain, CTD）同源。

• 卷曲螺旋1（CC1）：位于UVR结构域的N端侧，参与二聚体-二聚体界面。

• 卷曲螺旋2（CC2）：位于UVR结构域C端侧，参与同一个二聚体内单体-单体相互作用。

四聚体形成两步：

1. 二聚化：两个DISC1单体通过CC2相互作用，形成一个不对称的二聚体（两个UVR结构域并排但取向略不同）。

2. 四聚化：两个这样的二聚体通过CC1相互作用（形成四螺旋束）以头对头方式对接，产生一个二重对称的四聚体（C2对称）。

关键验证：突变CC1和CC2界面的关键疏水残基（如L292A/L296A），破坏四聚体或二聚体形成（通过尺寸排阻色谱-多角度光散射和质谱光度法验证）。

2. 隐秘的UVR结构域：从细菌DNA修复到神经支架

• 序列同源性：DISC1的UVR结构域与大肠杆菌UvrB的C端结构域有显著的同源性（约15-20%一致性，但在结构折叠层面高度保守）。

• UVR功能：在细菌中，UvrB与UvrA、UvrC协作，在核苷酸切除修复（NER）中识别和切割受损DNA。

• 在DISC1中的新功能：UVR结构域不再结合DNA，而是作为一个二聚化模块，介导稳定的、非对称的UVR-UVR接触。这是“结构域驯化”（domain co-option）的经典案例——原本用于DNA修复的折叠，在进化中被改造成真核支架蛋白的寡聚化平台。

3. 多价性：同时结合多个NDE1分子

NDE1是DISC1的关键互作伙伴，参与中心体/微管功能。每个NDE1通过其C端卷曲螺旋结构域结合DISC1。

生化数据：

• 使用质谱光度法（Mass Photometry）测量DISC1-NDE1复合物的分子量。

• DISC1四聚体 + NDE1 → 形成更大、更异质的复合物。

• 定量分析表明，每个DISC1四聚体可以结合至少2-4个NDE1分子（可能更多，取决于NDE1的浓度）。

突变破坏NDE1结合（位于DISC1的C端区域，不在UVR或CC1/2界面），但不影响四聚化。这说明四聚化和配体结合是结构上分离的功能。

意义：DISC1作为一个“多价枢纽”，可以在一个位置同时锚定多个信号分子，促进它们在空间上靠近，从而提高信号传递效率或形成信号体（signalosome）。

4. 疾病突变图谱与临床意义

本研究将已知的DISC1致病突变映射到三维结构上：

• S704C（与精神分裂症相关）位于CC2区域，可能破坏二聚体稳定性。

• Q264R（与抑郁症相关）位于UVR结构域界面，可能影响UVR二聚化。

• 其他突变如R37W、L100P等位于N端无序区，可能影响与伙伴蛋白的结合。

这些发现为理解精神疾病的分子机制提供了结构基础，并为开发针对DISC1四聚化或配体结合的小分子药物提供了潜在靶点。

总结与展望

本研究首次揭示了DISC1核心区域的高分辨率结构，阐明了其通过保守的UVR结构域形成四聚体的机制，并展示了四聚体如何作为多价支架同时结合多个NDE1分子。这一发现不仅解决了DISC1结构生物学领域的长期难题，还为理解精神分裂症、抑郁症等精神疾病的发病机制提供了新的视角。未来，基于该结构设计干扰DISC1四聚化或配体相互作用的化合物，可能成为治疗相关精神疾病的新策略。