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南加州大学伦纳德·戴维斯老年学学院的研究人员发现，地中海饮食的健康益处可能部分来自于线粒体内产生的微小蛋白，这指出了饮食、细胞衰老和疾病风险之间可能存在的联系。该研究发现，更严格遵循地中海式饮食的人群，其体内两种线粒体微蛋白——humanin和SHMOOSE的水平更高。这两种蛋白均与预防心血管疾病和神经退行性变相关。这一发现为“精准营养”开辟了新前沿，其中生物标志物（如线粒体微蛋白）可用于指导个性化饮食，以支持更健康的寿命和更长的生命。

背景：地中海饮食的已知益处与未解之谜

地中海饮食富含橄榄油、鱼类、豆类、水果和蔬菜，长期以来被流行病学研究和随机对照试验（如PREDIMED研究）证实与较低的心脏病、糖尿病、认知能力下降和总死亡率风险相关。然而，其作用机制——即饮食模式如何转化为细胞层面的分子事件——尚不完全清楚。传统上，益处被归因于：抗氧化剂（多酚）清除自由基；抗炎作用（ω-3脂肪酸、橄榄油中的油橄榄刺激醛）；以及改善代谢健康（胰岛素敏感性、血脂）。

线粒体微蛋白：一个新兴的生物学领域

线粒体是细胞的“能量工厂”，拥有自己的小基因组（线粒体DNA），独立于细胞核DNA。长期以来，线粒体DNA被认为仅编码13种参与能量（ATP）产生的蛋白质。然而，南加州大学Pinchas Cohen实验室超过二十年的研究开创性地发现，线粒体DNA还编码微蛋白——由小型开放阅读框编码的短肽（通常<100个氨基酸），此前被认为无功能。两种研究最深入的线粒体微蛋白是：

• Humanin：2003年首次发现。与更好的胰岛素敏感性、心血管保护、长寿和认知功能保留相关。

• SHMOOSE：小型人类线粒体开放阅读框。与脑健康相关；遗传变异与阿尔茨海默病风险增加相关，而正常形式可保护神经元免受淀粉样蛋白相关损伤。

研究方法：观察性研究中的饮食、微蛋白与氧化应激

参与者：研究纳入了遵循地中海饮食程度不一的老年人。收集了血液样本以测量：

• 线粒体微蛋白水平：通过ELISA（酶联免疫吸附试验）测量humanin和SHMOOSE的循环水平。

• 氧化应激标志物：如硝基酪氨酸、丙二醛、F2-异前列腺素，作为细胞损伤的指标。

• 饮食依从性：通过经过验证的食物频率问卷评估地中海饮食评分。

核心发现

1. 地中海饮食依从性与较高的humanin和SHMOOSE水平相关

与低依从性的参与者相比，地中海饮食评分最高的参与者（“严格遵循者”）表现出：

• humanin水平显著升高（约30-50%）。

• SHMOOSE水平显著升高。

2. 特定食物驱动微蛋白升高

• 橄榄油、鱼类和豆类与较高的humanin水平相关。

• 橄榄油和低精制碳水化合物摄入与较高的SHMOOSE水平相关。

3. 较高的微蛋白水平与较低的氧化应激相关

高humanin水平的参与者，其循环中的Nox2活性（一种产生活性氧的酶）较低。Nox2活性降低意味着氧化应激水平降低，从而减少对脂质、蛋白质和DNA的损伤。这提示humanin可能通过抑制Nox2介导的氧化损伤来提供心血管保护。

4. 剂量-反应关系

地中海饮食评分与humanin/SHMOOSE水平之间存在剂量-反应关系：依从性越高，微蛋白水平越高，氧化应激越低。这支持了生物学梯度，这是因果关系推断的九个标准之一。

机制：饮食如何上调线粒体微蛋白？

线粒体微蛋白由线粒体DNA编码。地中海饮食成分（橄榄油中的多酚、鱼类中的ω-3脂肪酸、豆类中的纤维）可能通过以下方式上调其表达：

• 激活线粒体生物合成：PGC-1α，线粒体生物发生的主调节因子，被膳食多酚激活。更多的线粒体→更多的线粒体DNA转录→更多的微蛋白。

• 减少氧化应激：通过直接清除自由基，膳食抗氧化剂可保护线粒体DNA免受氧化损伤，从而维持健康的转录。

• 调节mTOR信号：蛋白质限制（地中海饮食的特征）可抑制mTORC1，后者已知可调节核编码的线粒体基因。这可能是线粒体DNA表达的自适应反应。

临床与公共卫生意义

1. 线粒体微蛋白作为地中海饮食依从性的生物标志物

目前，地中海饮食依从性是通过食物频率问卷自我报告的，这存在回忆偏差。循环humanin和SHMOOSE水平可作为客观的生物标志物，用于评估对地中海饮食的依从性，并监测饮食干预试验中的依从性。

2. 心血管保护的机制解释

该研究表明，humanin通过抑制Nox2（一种产生超氧化物的酶）保护心血管系统。这与已知的humanin抗动脉粥样硬化作用一致。因此，地中海饮食可能通过“橄榄油+鱼类 → ↑humanin → ↓Nox2 → ↓氧化低密度脂蛋白 → ↓动脉粥样硬化”的途径发挥作用。

3. 精准营养：个性化膳食建议

识别出humanin水平较低的个体（由于遗传或基线饮食），临床医生可以开具“地中海饮食处方”，并纵向跟踪humanin水平，以个体化调整食物选择（例如，多补充橄榄油和鱼类）。

4. 作为药物靶点

如果证明低humanin水平是慢性疾病的致病因素而非仅仅是相关性，那么可以直接开发humanin模拟肽作为药物。口服humanin类似物已在动物模型中显示出治疗糖尿病和阿尔茨海默病的潜力。

局限性与未来方向

局限性：

• 观察性设计：该研究是横断面的。无法确定是地中海饮食引起了微蛋白升高，还是具有较高微蛋白水平的个体恰好也更倾向于遵循地中海饮食（由于健康意识混淆）。

• 样本量小：这是一项小型探索性研究（通常在几十到几百名参与者之间）。需要在更大规模、更多样化的人群中进行验证。

• 缺乏饮食干预：未进行膳食干预（“吃X周地中海饮食并测量前后微蛋白水平”），因此无法证明因果关系。

未来方向：

1. 饮食干预试验：随机分配认知健康的老年人至地中海饮食组与对照饮食组（如低脂饮食）。在基线、6个月和12个月时测量humanin和SHMOOSE水平。如果地中海饮食使微蛋白升高，且这种升高与认知能力下降减少相关，这将支持因果关系。

2. 机制研究：使用地中海饮食成分（橄榄油提取物、ω-3脂肪酸）处理培养的人细胞（成纤维细胞、神经元），并测量humanin/SHMOOSE的mRNA和蛋白水平。使用CRISPR敲除humanin/SHMOOSE——这能否消除饮食成分的细胞保护作用（抗凋亡、抗氧化）？

3. humanin模拟物的临床试验：对于无法遵循地中海饮食（由于经济、文化或个人偏好）的个体，进行humanin模拟肽的II期试验，以预防心血管疾病或认知能力下降。

结论

这项南加州大学的研究首次将地中海饮食与细胞内两种线粒体微蛋白——humanin和SHMOOSE——的水平升高联系起来。 这些微蛋白由线粒体DNA编码，与心血管保护、胰岛素敏感性、神经保护（抗阿尔茨海默病）和长寿有关。严格遵循地中海饮食（特别是摄入橄榄油、鱼类和豆类，同时限制精制碳水化合物）的个体，其humanin和SHMOOSE水平显著较高，且氧化应激标志物（Nox2活性）较低。

这些发现为理解地中海饮食的健康益处提供了新的分子机制：饮食成分可能上调线粒体编码的抗衰老微蛋白，从而抑制有害的氧化通路（如Nox2）。该研究还确定了humanin和SHMOOSE作为地中海饮食依从性的潜在生物标志物，可用于精准营养——“你吃什么”会反映在你微小的线粒体信号肽中。需要进一步的饮食干预试验来证明因果关系，并将这些“隐秘蛋白”从观察性发现转变为可操作的、指导个性化饮食的分子靶点。

关键词：地中海饮食、humanin、SHMOOSE、线粒体、微蛋白、精准营养、氧化应激、Nox2

原文参考：Vicinanza, R., et al. (2025). Mediterranean diet adherence is associated with mitochondrial microproteins Humanin and SHMOOSE; potential role of the Humanin–Nox2 interaction in cardioprotection. Frontiers in Nutrition. DOI: 10.3389/fnut.2025.1727012