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一种首创的PET成像方法能够准确检测慢性创伤性脑病（CTE）的生物标志物。CTE是一种与反复头部撞击相关的、具有破坏性的神经退行性疾病，目前确诊仍依赖于死后脑组织的神经病理学检查。一项发表在《JAMA Neurology》上的研究首次在活体人群中，使用第二代tau蛋白PET示踪剂（[¹⁸F]PI-2620）检测到了CTE的特征性病理性tau蛋白聚集。这项研究纳入了数十名疑似患有CTE的退役美国国家橄榄球联盟（NFL）运动员（有反复脑震荡病史且出现进行性认知/行为症状），并与年龄匹配的健康对照者进行了比较。结果显示，与健康对照组相比，CTE疑似患者在胼胝体、上小脑脚以及额叶和颞叶皮层的浅表（脑沟底）区域出现了显著的[¹⁸F]PI-2620滞留增加（即tau蛋白聚集增加）。这些PET所见的tau蛋白分布模式与既往CTE尸检研究中观察到的神经原纤维缠结分布高度一致。该研究为在患者生前诊断CTE、监测疾病进展以及评估未来靶向tau蛋白的临床试验疗效提供了一种非侵入性工具。

慢性创伤性脑病（CTE）的诊断困境

CTE是一种tau蛋白病，其特征为脑内磷酸化tau蛋白在神经元和星形胶质细胞周聚集形成神经原纤维缠结。该病与反复的轻度创伤性脑损伤（例如，美式橄榄球、拳击、冰球、足球、军事爆炸暴露）密切相关。其临床表现包括行为改变（冲动、攻击性、情绪不稳定）、认知障碍（记忆丧失、执行功能障碍），以及最终进展为痴呆。目前，CTE的确诊金标准仍是死后脑组织的神经病理学检查，在患者生前无法确诊。此前，tau蛋白PET示踪剂（如flortaucipir（AV-1451）、MK-6240、PI-2620）已在阿尔茨海默病患者中得到验证（检测β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结），但在CTE患者中，由于tau蛋白聚集体的形态和组成有所不同（CTE以3R/4R混合tau蛋白为主，而阿尔茨海默病以4R tau蛋白为主），检测效果尚不明确。

研究方法：新型tau蛋白PET示踪剂

参与者：该研究纳入数十名退役NFL运动员，他们有反复脑震荡病史，并出现进行性认知和/或行为症状（由神经科医生和神经心理学家评估），疑似CTE。同时也纳入了年龄匹配的、无脑震荡史的健康男性作为对照组。

PET示踪剂：[¹⁸F]PI-2620，一种第二代tau蛋白PET示踪剂，对3R/4R tau蛋白均具有高亲和力，且脑部非特异性结合较低。

图像采集与分析：对所有参与者进行PET/磁共振成像扫描，计算标准摄取值比率（以脑干或小脑下脚为参考区）。同时，对部分参与者进行淀粉样蛋白PET（使用[¹⁸F]Florbetapir或[¹¹C]PiB）检测，以排除阿尔茨海默病病理（淀粉样蛋白阳性）。

核心发现

1. [¹⁸F]PI-2620在CTE相关脑区中滞留显著增加

与健康对照组相比，疑似CTE患者在多个CTE相关脑区的标准摄取值比率显著升高，包括胼胝体（增加30-50%）、上小脑脚（增加30-40%）、额叶皮层（浅表）（增加20-30%）和颞叶皮层（浅表）（增加20-30%）。尤为重要的是，tau蛋白聚集主要位于脑沟底的浅表皮层（即紧邻颅骨的部位），这与既往CTE尸检研究中的神经病理学发现高度一致。

2. 淀粉样蛋白PET阴性，排除阿尔茨海默病

在淀粉样蛋白PET扫描中，疑似CTE患者与健康对照组之间无显著差异，且所有参与者的淀粉样蛋白PET结果均为阴性，表明其tau蛋白聚集不是由阿尔茨海默病病理驱动的。

3. 与症状严重程度的相关性

在CTE疑似患者中，标准摄取值比率与神经心理测试评分（如执行功能、记忆、处理速度）呈负相关，即tau蛋白聚集越严重，认知功能越差。

机制

反复的头部冲击会导致机械力传输至大脑，引起微管断裂和轴突运输障碍，进而诱发tau蛋白的过度磷酸化和聚集。这些tau蛋白聚集体会沿轴突扩散，并优先在脑沟深处的浅表皮层区域积聚，这可能与局部脑脊液流动的物理剪切力有关。

临床意义

1. 在患者生前确诊CTE

目前，CTE的诊断仍高度依赖于风险暴露史（如橄榄球、拳击、军事经历）和临床症状，但缺少客观的诊断工具。此项[¹⁸F]PI-2620 PET显像技术，有望首次在活体人群中实现CTE的确诊，为这类患者提供明确的诊断依据。

2. 临床试验中的患者筛选

目前，尚无获批的CTE疾病修饰疗法。在抗tau蛋白药物的临床试验中，可通过[¹⁸F]PI-2620 PET筛选符合标准的入组患者，从而富集真正患有tau蛋白病理的患者，以提升试验的统计效力。

3. 监测疾病进展

对CTE患者进行纵向PET扫描（如每隔2-3年扫描一次），可量化其tau蛋白聚集的增加速率（即标准摄取值比率年变化率），这一指标可用于评估抗tau蛋白药物的治疗效果。

局限性与未来方向

局限：

• 缺乏金标准诊断：由于CTE的确诊只能依靠死后神经病理学检查，该研究无法100%确定PET所检测到的信号完全来自CTE的tau蛋白病理，而非其他共存病变。

• 样本量较小：该研究纳入的疑似CTE患者数量较少（n<100），且未能纳入不同运动项目（如拳击、冰球、足球、军事爆炸暴露）的受试者进行比较，研究结论的普适性有待进一步验证。

• 示踪剂的局限性：[¹⁸F]PI-2620可能会与非特异性结合（如与钙沉积或铁沉积、血管周围间隙等结构结合），因此可能造成信号干扰或假阳性。

未来方向：

1. 尸检验证研究：对生前接受过[¹⁸F]PI-2620 PET扫描的疑似CTE捐赠者进行脑组织取样，并在显微镜下直接验证PET阳性信号所在的脑区是否存在tau蛋白聚集体。

2. 纵向随访研究：对目前PET结果为阳性但认知功能尚处于正常或轻度损伤阶段的退伍运动员进行长期（5-10年）随访，以确认其临床症状的进展是否与tau蛋白聚集的增加趋势同步。

3. 与其他示踪剂的对比研究：直接比较[¹⁸F]PI-2620与flortaucipir（AV-1451）以及MK-6240在检测CTE相关tau蛋白聚集时的灵敏度和特异度。

结论

这项发表在《JAMA Neurology》上的研究首次证明，新型tau蛋白PET示踪剂[¹⁸F]PI-2620能够在活体人群中检测到疑似CTE患者脑内与CTE相关的tau蛋白聚集模式。 该研究发现，与健康对照组相比，退役NFL运动员（疑似CTE）在胼胝体、上小脑脚以及额叶和颞叶皮层浅表（脑沟底）区域的tau蛋白聚集显著增加，这与既往CTE尸检研究中观察到的神经病理学特征高度一致。这项技术为在患者生前诊断CTE、评估CTE新疗法的疗效以及监测疾病进展提供了一种非侵入性工具，有望改变CTE的诊断和治疗格局。