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一项突破性研究首次系统描绘了阿尔茨海默病最强遗传风险因子APOE4如何从分子层面驱动大脑早期病理改变。来自格莱斯顿研究所的科学家在《自然·衰老》杂志上报告称，APOE4基因会促使神经元过量表达一种名为Nell2的蛋白质，导致神经元体积缩小并陷入异常过度活跃状态。这种改变在年轻小鼠中即可被检测到，且其严重程度能精准预测未来认知功能的衰退轨迹。

APOE4：从基因到神经元过度活跃的分子链条

APOE4是载脂蛋白E基因的三种主要变体之一，约四分之一人群携带该变异，而阿尔茨海默病患者中携带率高达60%至75%。此前研究已发现，APOE4携带者在中年之前可能出现异常升高的脑活动，但这种过度活跃的细胞机制始终成谜。研究团队通过记录年轻APOE4小鼠的脑电活动，发现海马体两个关键区域——CA1和CA3区——的神经元呈现显著过度活跃。值得注意的是，这些区域在人类APOE4携带者的大脑中也同样表现出过度活跃。

“据我们所知，这是首个直接研究APOE4在不同年龄阶段对神经元功能影响的工作，”研究资深作者、格莱斯顿研究所首席研究员Misha Zilberter博士表示，“我们发现，在年轻小鼠的学习记忆能力尚属正常时，其脑环路已发生根本性改变，而这些改变能预测老年期认知缺陷的出现。”研究进一步揭示，APOE4小鼠受影响脑区的神经元体积显著小于携带低风险APOE3基因的小鼠。由于体积较小的神经元更容易被激活，它们因此更易陷入过度活跃状态。有趣的是，APOE3小鼠在老年期也会出现类似的海马神经元兴奋性增高，但时间显著晚于APOE4小鼠。研究资深作者、格莱斯顿神经疾病研究所副主任黄亚东医学博士指出：“这表明APOE4加速了类似正常衰老的进程，这或许能解释为何该基因变体携带者更易在生命早期罹患阿尔茨海默病。”

Nell2蛋白：从病理机制到可逆治疗靶点

在健康大脑中，大部分APOE4由星形胶质细胞产生，因此学界长期认为APOE4主要通过影响星形胶质细胞来增加阿尔茨海默病风险。然而，本研究通过基因敲除实验颠覆了这一认知。当研究人员从星形胶质细胞中删除APOE4基因时，神经元的过度活跃状态未发生任何改变；但当从神经元中删除该基因后，细胞体积恢复正常，功能也随之正常化。这一发现将致病源头锁定在神经元自身。

通过对单个海马细胞进行基因活性分析，研究团队发现APOE4神经元中Nell2的表达水平异常升高。Nell2是一种此前从未被与APOE4关联研究的蛋白质。利用CRISPRi技术——一种在不永久改变DNA序列的前提下降低基因活性的方法——研究团队成功降低了成年APOE4小鼠的Nell2水平。治疗后，神经元体积增大，兴奋性降低，证实Nell2是APOE4驱动神经元过度活跃的直接中介。论文第一作者、由Zilberter和黄亚东共同指导的科学家Dennis Tabuena博士强调：“我们发现，年轻小鼠的过度活跃程度能预测它们在后期空间学习与记忆测试中的表现有多差。”此前已有研究在阿尔茨海默病患者脑中发现Nell2水平升高，且其含量与认知表现呈负相关。

“Nell2令人兴奋之处在于，我们通过降低其水平，成功逆转了成年小鼠的疾病表现，”黄亚东博士说，“这告诉我们，损伤并非不可逆，即使在疾病进程已被触发后，仍可能存在干预的时间窗口。”这一发现为开发针对APOE4携带者的早期预防性疗法开辟了新路径，有望在症状出现前数十年阻断阿尔茨海默病的病理进程。