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德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究人员发现了一种分子通路，该通路会驱动某些应激或衰老细胞变得异常活跃，从而在血管斑块内部引发炎症。这项发表在《细胞》杂志上的研究，鉴定出细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6） 以及细胞周期蛋白D（Cyclin D） 是衰老血管平滑肌细胞（VSMCs）和巨噬细胞中衰老相关分泌表型（SASP）的关键调节因子。在动脉粥样硬化斑块中，衰老细胞会表达高水平的CDK4/6，从而上调核因子κB（NF-κB）的活性，并刺激SASP因子（如IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、MMP-1、MMP-3）的表达。在动脉粥样硬化的小鼠模型中，CDK4/6抑制剂（如帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西利，这些药物已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗乳腺癌）可减少斑块内衰老细胞的数量（30-50%），并减轻炎症（通过免疫组化（IHC）评估）。用CDK4/6抑制剂治疗的小鼠，其斑块破裂和血栓形成的发生率也较低。这些发现表明，将CDK4/6抑制剂作为一种“衰老细胞清除疗法”（senolytics）进行老药新用，可能是治疗动脉粥样硬化的一种新方法。

动脉粥样硬化与衰老

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，其特征是胆固醇在动脉壁上沉积，形成斑块。这些斑块会因纤维帽变薄而发生破裂，导致血栓形成，并引发心脏病发作（心肌梗死）或中风（缺血性卒中）。衰老细胞在人类动脉粥样硬化斑块中已被发现，并与斑块不稳定有关。

细胞衰老

衰老是一种稳定的细胞周期停滞状态（即细胞停止分裂），细胞衰老可由氧化应激、DNA损伤或癌基因激活所触发。衰老细胞会分泌一种复杂的混合物，即“衰老相关分泌表型”（SASP），其中包括促炎细胞因子（IL-6、IL-8）、趋化因子（MCP-1）以及基质金属蛋白酶（MMPs）。SASP会通过降解胶原蛋白（纤维帽的组成部分），导致动脉粥样硬化斑块不稳定。

CDK4/6抑制剂

CDK4/6抑制剂（帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西利）已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的乳腺癌。CDK4/6抑制剂可通过阻止视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化，将细胞周期阻滞在G1期。

主要发现

1. 衰老细胞上调CDK4/6的表达

在动脉粥样硬化斑块中，衰老血管平滑肌细胞（VSMCs）和巨噬细胞会表达高水平的CDK4/6和细胞周期蛋白D（Cyclin D）。CDK4/6的激活会上调核因子κB（NF-κB）的活性，从而刺激SASP因子的表达。

2. CDK4/6抑制剂可减少斑块炎症

在动脉粥样硬化小鼠模型（Apoe-/-小鼠，喂食西方饮食）中，与对照组相比，使用CDK4/6抑制剂（帕博西尼）治疗的小鼠，其主动脉中的衰老细胞数量减少（30-50%），炎症细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）的表达也显著降低。

3. CDK4/6抑制剂可预防斑块破裂

与对照组相比，用CDK4/6抑制剂治疗的小鼠，其纤维帽厚度增加，斑块破裂和血栓形成的发生率也较低。

临床意义

1. 老药新用

CDK4/6抑制剂（帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西利）可被作为“衰老细胞清除疗法”（senolytics）用于治疗动脉粥样硬化。

2. 与其他衰老细胞清除疗法联用

CDK4/6抑制剂可与达沙替尼+槲皮素（D+Q）或BCL-2抑制剂（navitoclax）联合使用，以增强衰老细胞的清除效果。

未来方向

1. 临床试验：在动脉粥样硬化患者中开展CDK4/6抑制剂（帕博西尼）的II期临床试验，主要结局为斑块炎症（通过正电子发射断层扫描（PET）评估）和主要不良心血管事件（MACE：心肌梗死、卒中、心血管死亡）。

2. 局部给药：开发CDK4/6抑制剂的纳米颗粒制剂，以实现向动脉粥样硬化斑块的靶向递送。

3. 生物标志物：在动脉粥样硬化患者的血液样本中，检测循环SASP因子（如IL-6、MMP-1）的水平。

结论

这项发表在《细胞》杂志上的研究发现，衰老血管平滑肌细胞（VSMCs）和巨噬细胞中CDK4/6的表达上调，会促进动脉粥样硬化斑块的炎症和不稳定。 CDK4/6抑制剂（帕博西尼）可减少斑块炎症，并预防斑块破裂。因此，CDK4/6抑制剂可能是治疗动脉粥样硬化的一种新型“衰老细胞清除疗法”（senolytics）。