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当想到免疫系统时，大多数人会想象白细胞在血液中对抗入侵的病菌。但现在，在发表在《分子细胞》上的一项研究中，科学家们详细描述了一个独立但同样重要的内部防御系统，该系统能清除被感染的细胞。研究人员在人类细胞中识别出一条新的通路——ADX通路（由Atg12、Def1和Xport蛋白组成），该通路独立于细胞凋亡（程序性细胞死亡）运作。当细胞被细菌（如沙门氏菌）或病毒（如单纯疱疹病毒1型（HSV-1））感染时，Atg12会从其在自噬（细胞“自我吞噬”）中的常规角色中被“征用”，并激活Def1。Def1会切割Xport（XPO1）（一种负责将蛋白质从细胞核转运到细胞质的转运蛋白）。这种切割会使Xport失活，导致蛋白质在细胞核内积累，从而触发一系列事件，最终导致被感染细胞的清除。这条ADX通路可能在病毒感染期间保护大脑，并为治疗由病毒感染引起的炎症性疾病提供新的靶点。

免疫系统

人体拥有三道免疫防线：第一道防线是物理屏障（皮肤、粘膜），第二道防线是先天免疫系统（吞噬细胞（中性粒细胞、巨噬细胞）、自然杀伤（NK）细胞），第三道防线是适应性免疫系统（B细胞（产生抗体）、T细胞（CD4+辅助T细胞、CD8+细胞毒性T细胞））。除了这些全身性防御机制外，单个细胞还存在抵抗感染的内部机制（如细胞凋亡、自噬）。

细胞凋亡

细胞凋亡（程序性细胞死亡）是一种由基因控制的细胞死亡形式，有助于通过清除被感染的细胞来限制感染的传播。细胞凋亡的特征是：细胞皱缩、染色质凝聚（细胞核固缩）、膜起泡、以及形成凋亡小体（被巨噬细胞清除）。

ADX通路

1. Atg12

Atg12是一种泛素样蛋白，传统上参与自噬（一种细胞在压力下消化自身部分结构的分解代谢过程）。Atg12与Atg5和Atg16L1结合，形成Atg12-Atg5-Atg16L1复合物，该复合物促进自噬体的延伸（自噬体是一种双膜囊泡，它将细胞质成分（如受损的线粒体或蛋白质聚集体）包裹起来）。

2. Def1

Def1是一种此前功能未知的蛋白质。

3. Xport（XPO1）

Xport（XPO1）是一种核输出蛋白（exportin），负责将蛋白质从细胞核转运到细胞质中。Xport的抑制剂（如塞利尼索（selinexor）、艾尔代内塞（eltanexor））已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。

主要发现

1. Atg12从自噬中被“征用”

当细胞被细菌（沙门氏菌）或病毒（单纯疱疹病毒1型（HSV-1））感染时，Atg12会从其自噬角色中被“征用”，并转而激活Def1。

2. Def1切割Xport

Def1（可能是作为蛋白酶）会在其C末端切割Xport（XPO1），使其失活（从而抑制蛋白质从细胞核向细胞质的转运）。

3. Xport失活导致被感染细胞的清除

Xport的失活会导致蛋白质（可能包括转录因子）在细胞核内积累。这最终会导致细胞死亡（但独立于细胞凋亡和自噬）。

临床意义

1. 炎症性疾病

在小鼠中，ADX通路的缺陷会导致病毒感染后出现更严重的疾病和更高的死亡率。ADX通路对于保护大脑免受病毒感染至关重要。ADX通路可能为治疗病毒诱导的炎症性疾病（如病毒性脑膜炎、病毒性脑炎）提供新的靶点。

2. Xport抑制剂

Xport抑制剂（塞利尼索（selinexor））已被用于治疗癌症。该研究提示，Xport抑制剂或许也可用于治疗病毒感染（如流感、COVID-19），以增强ADX通路。

未来方向

1. 其他病原体：在感染其他病原体（如李斯特菌、结核分枝杆菌、HIV）的细胞中，检测ADX通路。

2. Def1抑制剂：开发用于治疗自身炎症性疾病的Def1小分子抑制剂。

3. 脑部疾病：在阿尔茨海默病（AD）或帕金森病（PD）等神经退行性疾病中，检测ADX通路。

结论

这项发表在《分子细胞》上的研究识别出一条新的细胞内免疫通路——ADX通路。 该通路（独立于细胞凋亡和自噬）在清除被感染的细胞方面发挥作用，并可能在病毒感染期间保护大脑。