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DGIST脑科学系的Yu Seong-woon教授领导的研究团队，首次阐明了“p53”基因的矛盾保护机制，该基因可防止神经干细胞在应激条件下死亡。p53是一种众所周知的肿瘤抑制基因，在响应DNA损伤时，它会通过转录调控促凋亡基因（如PUMA、BAX）来诱导细胞周期停滞和细胞凋亡（程序性细胞死亡）。然而，这项发表在《自然-通讯》上的新研究发现，在内质网（ER）应激（由错误折叠蛋白的积累所触发）的条件下，p53会从细胞核转位到线粒体。在线粒体中，p53与亲环蛋白D（CypD） 相互作用，从而抑制线粒体通透性转换孔（mPTP） 的开放。mPTP的开放导致线粒体膜电位（ΔΨm）的丧失，并触发细胞凋亡。因此，p53对mPTP的抑制可防止神经干细胞发生细胞凋亡。作者建议，p53的线粒体转位可作为治疗神经退行性疾病（如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD））的潜在药物靶点。

p53基因

p53是一种肿瘤抑制基因，被称为“基因组的守护者”。在响应DNA损伤时，p53会诱导细胞周期停滞（以允许DNA修复）或细胞凋亡（如果DNA损伤无法修复）。p53的突变与许多癌症有关。

内质网（ER）应激

内质网（ER）是负责蛋白质折叠的细胞器。当错误折叠的蛋白在内质网中积累时（例如，在神经退行性疾病中），就会发生ER应激。ER应激会激活未折叠蛋白反应（UPR），这是一种旨在恢复蛋白质稳态的信号通路。

主要发现

1. p53的线粒体转位

在ER应激条件下，p53从细胞核转位到线粒体。

2. 与CypD的相互作用

在线粒体中，p53与亲环蛋白D（CypD）相互作用。

3. 抑制mPTP开放

p53与CypD的相互作用抑制了mPTP的开放。

4. 防止细胞凋亡

通过抑制mPTP开放，p53防止了神经干细胞的细胞凋亡。

临床意义

1. 神经保护

p53的线粒体转位可作为治疗神经退行性疾病（如AD、PD、亨廷顿病（HD））的潜在药物靶点。

2. 缺血性卒中

在缺血性卒中中，缺血会诱导ER应激。促进p53线粒体转位的药物（例如，通过抑制p53的核转位）可能具有神经保护作用。

未来方向

1. 动物模型：在神经退行性疾病（如AD、PD）的动物模型中，测试p53的线粒体转位。

2. 药物筛选：筛选能够促进p53线粒体转位的小分子。

3. 其他细胞类型：研究p53的线粒体转位在其他细胞类型（如神经元、心肌细胞）中的作用。

结论

这项发表在《自然-通讯》上的研究发现，在ER应激条件下，p53从细胞核转位到线粒体，与CypD相互作用，抑制mPTP的开放，并防止神经干细胞发生细胞凋亡。 这一机制可被用于治疗神经退行性疾病。