生物行移动版

阿尔茨海默病（AD）的病理特征之一是大脑中tau蛋白的异常聚集形成神经纤维缠结，且这些缠结的分布会随着疾病进展而呈现规律性扩散。长期以来，科学界对tau蛋白如何从一个脑区“跳跃”到另一个脑区存在激烈争论。一项由犹他大学健康中心（University of Utah Health）团队完成的最新研究，为“朊病毒样传播假说”提供了迄今为止最直接的活体证据。

活体成像揭示tau蛋白的“感染性”传播

研究团队利用一种新型的活体双光子成像技术，对转基因小鼠大脑进行了长达数月的连续观测。他们向小鼠海马区注射了少量从AD患者脑组织中纯化的tau蛋白聚集体，结果发现，这些外源性tau聚集体不仅能在注射局部诱导内源性tau蛋白发生错误折叠，还能沿着解剖学上相连的神经通路，以每天约0.5毫米的速度向远处脑区扩散。具体而言，注射后第30天，tau病理已从海马扩散至内嗅皮层；第60天，前额叶皮层和杏仁核也出现明显缠结。这种扩散模式与人类AD患者中观察到的Braak分期高度吻合。

“我们首次在活体动物中看到了tau蛋白聚集体像种子一样，从一个神经元传播到另一个神经元，并‘招募’正常的tau蛋白加入错误折叠的行列。”研究通讯作者、犹他大学神经科学教授Dr. Jason Ulrich表示，“这完全符合朊病毒样传播的定义。”

不同tau“株系”决定传播速度与毒性

研究还发现，并非所有tau聚集体都具有相同的传播能力。团队从不同遗传背景的AD患者脑中提取了多种tau蛋白“株系”，并分别注射到小鼠大脑中。结果显示，来自早发性家族性AD患者的tau株系，其扩散速度是散发性AD患者tau株系的3倍，且诱导形成的缠结密度更高、结构更致密。进一步的蛋白质构象分析表明，这些“高效传播株”具有更稳定的β-折叠核心结构，使其更能抵抗细胞内蛋白降解系统的清除。

“这解释了为什么某些AD患者的病程进展特别迅猛。”论文第一作者Dr. Sarah L. DeVos指出，“不同tau株系可能决定了疾病的异质性，这为精准医疗提供了新思路——未来或许需要根据患者脑内tau株系的类型来定制治疗方案。”

从机制到治疗：阻断传播的潜在靶点

基于上述发现，研究团队尝试使用一种针对tau蛋白构象的单克隆抗体（命名为“UT-1”）来干预传播过程。在注射tau聚集体后立即给予UT-1抗体治疗的小鼠中，tau病理的扩散范围减少了约70%，且小鼠在认知行为测试（如Y迷宫、新物体识别）中的表现显著优于未治疗组。值得注意的是，治疗窗口期似乎非常有限——如果在注射后第7天才开始治疗，效果则下降至不足30%。

“这提示我们，早期干预至关重要。”Ulrich博士补充道，“一旦tau蛋白开始在大脑中‘播种’，其传播过程可能迅速变得不可逆。目前我们正在探索更长效的抗体以及小分子抑制剂，以期在更晚的时间点仍能有效阻断传播。”

尽管这些结果令人振奋，但Ulrich博士也谨慎指出，小鼠模型与人类大脑存在显著差异，且抗体能否有效穿透血脑屏障仍是临床转化中的巨大挑战。不过，该研究至少为“tau蛋白传播假说”提供了坚实的实验基础，并为开发针对AD进展期的新型疗法指明了方向。