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伦敦讯——一种能够清除大脑中tau蛋白缠结的实验性药物，为阿尔茨海默病患者带来了新的希望。7月14日公布的临床试验数据显示，由制药巨头Biogen开发的化合物diranersen，能将患者脑脊液中的tau蛋白水平相较于试验开始时降低50%至65%。同时，与安慰剂组相比，该药物似乎也略微减缓了患者的认知能力下降。

十年磨一剑：靶向tau蛋白的新策略

“这个故事已经讲述了将近十年，”在阿尔茨海默病协会国际会议上公布该药物数据的神经学家Catherine Mummery说道。Mummery是伦敦大学学院痴呆症研究中心的神经治疗学负责人，她于2017年10月开始了首个diranersen试验。Diranersen是一种反义寡核苷酸，一种能沉默基因的合成DNA片段。它能够结合到产生tau蛋白的MAPT基因上。在阿尔茨海默病中，tau蛋白功能失常，形成损害神经细胞的缠结。芝加哥阿尔茨海默病协会的分子神经科学家Heather Snyder表示，这些结果是“向前迈出的重要一步”。在美国，65岁及以上的阿尔茨海默病患者超过700万，而能够减缓其进展的治疗方法，更不用说治愈方法，一直难以获得。

试验设计与令人困惑的“剂量-反应”悖论

这项旨在确定药物有效性和安全性的II期试验，招募了416名患有轻度认知障碍或早期阿尔茨海默病的参与者。研究人员将参与者分为三组：一组每24周接受60毫克剂量的diranersen，另外两组则分别每12周或24周接受更高剂量的115毫克。药物被直接注射到患者的脊髓中。第四组接受安慰剂。整个试验持续了76周。研究团队使用一系列认知测试来评估患者，包括记忆力、解决问题能力以及追踪时间和地点的能力。科学家们原本预期药物会以剂量依赖的方式影响患者的评分，即接受最高剂量diranersen的患者将获得最大益处。但数据并未显示这一点。相反，所有干预组的认知能力下降速度都比安慰剂组慢。然而，结果出现了一个转折：尽管所有参与者的认知评分都随着阿尔茨海默病的进展而恶化，但接受最低60毫克剂量组的患者似乎表现出最缓慢的衰退。他们的评分下降幅度比安慰剂组低26%，而最高剂量组仅低9%。然而，与高剂量组相比，他们的tau蛋白水平降低幅度却更小。理论上，diranersen应该通过降低tau水平来按比例减少阿尔茨海默病对大脑的影响，但试验数据并未支持这一点。未参与该研究的伦敦大学学院精神病学家Rob Howard认为，这可能是由于试验入组人数较少，或药物的效应量较小所致。Howard表示，认知评分变化的幅度“非常微小”，并且尚不清楚这对现实世界中的患者意味着什么。“这是一个老问题，这些差异是否具有临床意义？”他补充道。

前景与展望：与淀粉样蛋白药物的差异化优势

Biogen计划将该药物推进至III期试验，在更大的人群中进行测试。Howard表示这一策略是正确的，“这里有一些疗效信号”。如果该研究按计划进行，并且该化合物获得美国食品药品监督管理局的批准，它将成为首个靶向tau蛋白并改变阿尔茨海默病记忆功能的药物。2023年和2024年，FDA批准了lecanemab和donanemab，这是近二十年来首批治疗阿尔茨海默病的新药。它们靶向一种名为β-淀粉样蛋白的不同蛋白质，这种蛋白质会在大脑中形成粘性斑块。但tau蛋白之所以引起人们的兴趣，是因为虽然淀粉样蛋白斑块在阿尔茨海默病中首先出现，但tau蛋白的变化与认知能力下降的联系更为密切。试验数据表明，diranersen改善认知的效果与淀粉样蛋白药物大致相同。但diranersen没有这些化合物会导致脑部微小出血的破坏性副作用。Mummery表示，一些患者出现了与用于注射药物的腰椎穿刺相关的副作用，而另一些患者则出现了混乱，但这似乎是暂时的。目前尚不清楚diranersen是否可以与淀粉样蛋白靶向药物联合或序贯使用，但Snyder认为这是可行的。她说，其他临床试验已经在患有罕见遗传性阿尔茨海默病的患者中测试了tau蛋白和淀粉样蛋白靶向药物的联合疗法。“我们看到整个领域正在思考这些不同的靶点，以及我们如何开始将tau蛋白与淀粉样蛋白结合起来。”