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阿尔兹海默症（AD）作为一种神经退行性疾病，威胁着全球超过4400万患者的生命。传统观点认为，其主要病理特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集成斑块，以及Tau蛋白过度磷酸化导致神经元纤维缠结。目前，AD药物研发主要集中于三个靶点：1）抗氧化；2）Aβ蛋白清除和抑制聚集；3）调控Tau蛋白磷酸化，减少错误折叠和异常聚集。

然而，AD药物研发一直是难以逾越的高峰，包括礼来、辉瑞、罗氏等制药巨头在内的企业都曾在此受挫。近乎99%的临床试验以失败告终。为此，许多研究人员开始质疑，以蛋白为靶向的抑制剂或抗体是否是正确方向。

最新发现：痴呆症初期，神经突触会被免疫细胞“蚕食”

为了解开谜团，科学家们从未停止探索。2020年3月31日，波士顿儿童医院的Beth Stevens团队在《Science》期刊上发表了一项新研究，揭示了阿尔兹海默症的一个潜在新靶点：在痴呆症初期，大脑中正常的突触会被接收到错误信号的免疫细胞“蚕食”，从而导致神经信息传递中断，认知能力开始衰退。

虽然大多数AD在研药物致力于抑制或清除Aβ蛋白聚集，但研究团队负责人Beth Stevens强调，β-淀粉样蛋白聚集形成的老年斑并非更严重症状（如记忆力衰退、注意力不集中）的直接原因。

那么，这些症状的直接致病因素是什么？

Stevens团队发现，患AD小鼠的大脑内，神经突触大片缺失，尤其是与记忆功能相关的脑区。这一异常意味着，患病小鼠大脑中神经递质运输网络被切断。

突触被消灭的原因是什么？

在正常大脑发育过程中，一些功能减弱或无功能的突触会被免疫细胞识别并清除，为其他更重要的突触提供生存空间，使其更好地行使功能。在这个“优胜劣汰”的过程中，关键蛋白C1q参与启动“淘汰”突触的信号通路。当一个突触被锁定后，小神经胶质细胞（microglia）会负责“吃掉”它。然而，一旦这一过程出现错误，可能导致精神分裂等神经疾病。

Stevens博士提出假设：阿尔兹海默症发病初期可能也存在同样的错误机制，导致大脑必需的突触结构遭到破坏，从而引发认知障碍。为验证假设，Stevens团队构建了AD小鼠模型，这些小鼠大脑内出现老年斑，且记忆和认知功能衰退。

研究发现，患病小鼠大脑组织中C1q蛋白过度表达。当给模型小鼠注射阻止C1q蛋白表达的抗体后，小鼠大脑中突触结构不再受损。

Aβ蛋白富集与C1q蛋白过表达：导致免疫细胞“失去理智”破坏神经结构

上述结果表明，大脑发育过程中才会出现的突触清除过程，会因AD而在成年人大脑中“卷土重来”。与发育过程中的“理智”不同，小神经胶质细胞因疾病而变得“野蛮化”，无节制地破坏正常神经细胞。

为确定β-淀粉样蛋白聚集是否会启动C1q蛋白调控的“疯狂之旅”，Stevens团队敲除了小鼠的C1q基因，以野生型小鼠作为对照，同时给两组小鼠注射会形成老年斑的蛋白质。结果显示，正常小鼠大脑中突触大片消失，而敲除C1q基因的突变小鼠即使出现淀粉样蛋白聚集，突触结构也没有损失。

特别值得注意的是，β-淀粉样蛋白聚集后，小神经胶质细胞才开始“侵袭”神经结构。这意味着，只有淀粉样蛋白富集和C1q蛋白过表达同时发生时，才会启动突触受损过程。而其他诱导因素，如细胞因子，可能会关闭这一过程。

推翻旧理论：C1q蛋白有望成为AD药物新靶点

这一最新发现与之前的理论相悖。此前认为，小神经胶质细胞和C1q蛋白的过度活跃仅仅是Aβ蛋白斑块引起的继发性炎性反应的一部分。而最新研究却发现，小神经胶质细胞似乎在老年斑形成之前就开始蚕食突触。

这意味着，抑制C1q蛋白过表达有望成为新靶标。Stevens表示，团队将与Annexon Biosciences生物技术公司合作，启动ANX-005药物（抑制C1q过表达）的临床试验，以验证其有效性和安全性。

备注：文章编译、参考自Science官网。