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MLKL形成优先通透镁离子的新型阳离子通道。A：MLKL介导的全部由镁离子形成的电流；B：MLKL的通道活性与其致细胞膜电位变化和致细胞死亡能力正相关；C：一个MLKL通道亚单位示意图。

镁离子是细胞内含量最高的二价阳离子，参与中枢神经兴奋性调控、生长发育等多种生命活动。尽管镁离子与钙离子同为重要的第二信使，但相比钙离子，镁离子的跨膜转运机制及其生理病理功能尚未被充分解析。目前，哺乳动物中仅发现两类通透镁离子的离子通道。

中国科学院上海药物研究所高召兵研究员与上海科技大学助理教授王华翌团队联合研究，首次证明程序性坏死关键执行蛋白MLKL（混合谱系激酶结构域样蛋白）能够形成一种新型阳离子通道，优先通透镁离子，揭示了离子通道、镁离子与程序性坏死之间的直接联系。

研究中，科研人员利用脂双层电生理技术成功记录到MLKL介导的单通道电流，明确该通道优先通透镁离子，对钠、钾离子通透性较弱，但不通透钙离子。通过替代半胱氨酸可及性扫描（SCAM）技术，研究团队在缺乏MLKL跨膜晶体结构的情况下，证实其每个亚单位包含5个跨膜区段。MLKL的离子选择性和跨膜结构均不同于已知镁离子通道，表明其为一种全新的阳离子通道类型。

程序性坏死是细胞死亡的重要形式之一，MLKL作为该通路的关键执行蛋白，其致死机制长期存在争议。此前有两种主要假说：一是MLKL通过激活下游钙离子通道或调节钠离子流动，导致细胞内离子失衡诱发死亡；二是MLKL形成非选择性大孔，破坏细胞膜完整性导致细胞死亡。

本研究明确指出，MLKL自身形成的阳离子通道活性与其诱导细胞坏死能力呈正相关，揭示了MLKL介导程序性坏死的分子机制。

MLKL是哺乳动物中发现的第三类通透镁离子的离子通道。该发现不仅推动了镁离子转运机制及其生理病理功能的研究，也为程序性坏死机制及相关疾病的药物开发提供了新的理论基础和研究方向。

论文第一作者为上海药物所博士生夏冰清，参与作者包括方遂、陈学勤、陈培远（上海药物所）及胡红（上海科技大学），通讯作者为高召兵和王华翌。

该研究成果于2016年4月发表于国际权威期刊《细胞研究》（Cell Research），获得国家自然科学基金、中科院及上海市科委等多项基金资助。