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《自然—神经科学》在线发表了一项突破性研究，首次发现单个基因SETD1A中的罕见破坏性突变与精神分裂症及其他神经发育疾病风险增加密切相关。这一发现为理解精神分裂症的遗传机制提供了新的视角，并可能推动精准医学的发展。

精神分裂症是一种严重的精神疾病，其病因涉及遗传与环境因素的复杂交互作用。以往研究通过大规模全基因组关联分析（GWAS）已鉴定出超过100个常见遗传变异位点，但这些变异对个体风险的贡献较小。相比之下，罕见突变（尤其是蛋白质编码区的破坏性突变）可能具有更大的效应，但此前尚未有研究明确将单个基因的罕见突变与精神分裂症直接关联。

在本研究中，Jeffrey Barrett及其同事对来自英国和芬兰的8534名受试者（包括精神分裂症患者和健康对照）进行了全外显子组测序，重点关注蛋白质编码区域的罕见变异。随后，他们整合了瑞典一项针对5074人的独立测序数据，以及来自多个家族研究共1078名精神分裂症患者的测序结果。通过荟萃分析，研究人员发现SETD1A基因是唯一一个在全基因组范围内，其破坏性突变在精神分裂症患者中显著富集的基因。SETD1A编码一种组蛋白甲基转移酶，参与调控染色质结构和基因表达，对神经发育至关重要。

进一步分析显示，SETD1A中的相似突变在45376名无精神分裂症的对照人群中极为罕见，而在4281名患有严重发育疾病（包括智力残疾）的患者中则更为常见。这表明SETD1A突变可能通过影响神经发育的早期过程，导致一系列临床表现，从精神分裂症到更广泛的神经发育障碍。这一发现揭示了基因多效性现象，即同一基因的不同突变可导致不同但相关的疾病表型。

该研究不仅首次将单个基因的罕见突变与精神分裂症风险直接联系起来，还为理解精神分裂症与其他神经发育疾病之间的遗传重叠提供了重要线索。未来，针对SETD1A及其下游通路的深入研究有望开发出新的治疗靶点。同时，这一发现也强调了大规模测序在揭示复杂疾病遗传结构中的关键作用。