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在鼻腔的静室中，一个生物学谜团已徘徊数十年：一个感觉神经元如何能从上千个基因中只选一个表达，并终身保持不变？一项发表于《自然》的新研究揭示了一个惊人的答案——它不仅重塑了我们对嗅觉的理解，也挑战了分子生物学的基本规则。答案涉及一种行为更像固体而非液体的分子结构，这与科学家对活细胞的认知大相径庭。

这项由哥伦比亚大学Stavros Lomvardas博士领导的研究，探索了嗅觉感觉神经元如何完成看似不可能的任务。这些负责探测气味的神经元，从约1000个嗅觉受体基因中只表达一个。这种精确表达至关重要：它确保每个神经元特化于检测一种特定气味分子，使大脑能够清晰准确地解读海量气味。

显而易见却未解的谜题

几十年来，研究人员一直着迷于“单一嗅觉受体选择”——即一个基因被选中激活，而其他所有基因被永久沉默的分子壮举。这种选择性激活是大脑解码哪个神经元被刺激、从而检测到何种气味所必需的。但尽管相关基因序列多年前已被识别，这一单一选择背后的机制仍然 elusive。

Lomvardas博士长期关注此谜题：“我着迷于嗅觉受体选择的过程，以及这些神经元为了实现这一目标，如何部署高度特异且极其稳定的跨染色体基因组相互作用。”换句话说，神经元并非随机挑选基因——它们物理上重组基因组，从不同染色体上拉取特定的调控元件，构建科学家所称的“增强子枢纽”。

基因组折叠悖论

这种细胞“交响乐”引出了一个更深的生物学悖论——遗传学家称之为“基因组折叠悖论”。在每个细胞复杂的DNA缠结中，一些被称为增强子的序列调控着哪些基因被开启。这些增强子通常距离它们所控制的基因很远——有时相距数百万个碱基对。然而，它们却能以激光般的精准找到目标基因，同时忽略附近相似序列。

这违背了基本的分子逻辑。在大多数细胞系统中，蛋白质会结合最近的可及位点——邻近性至关重要。但在嗅觉神经元中，远处的调控元件似乎“知道”该去哪里，跳过附近基因，与单一目标形成长程连接。这不仅在生物学上令人震惊，在物理学上也令人困惑。

Lomvardas实验室先前的研究表明，嗅觉神经元将来自多个染色体的增强子元件聚集到这些三维“枢纽”中，以激活仅一个嗅觉受体基因。但将这些枢纽结合在一起的生化“胶水”——使其保持稳定和排他性——仍然是个谜。

预期液体，却见固体

为了揭开这个生化谜团，Lomvardas的团队聚焦于三种关键蛋白：转录因子LHX2和EBF1，以及一种名为LDB1的适配蛋白。这些分子已知可调控嗅觉受体基因表达，并被怀疑在形成神秘的增强子枢纽中发挥作用。

团队假设这些蛋白可能经历“液-液相分离”——生物学中一个相对较新的概念，描述了某些蛋白质如何在细胞中形成类似液滴的隔室，如同油与水分离。这些被称为“凝聚物”的隔室有助于组织细胞功能，而不依赖膜结构。

“我们最初以为会看到液滴，”Lomvardas说，“这是我进入项目时的先入之见。”但现实却离奇得多。使用先进的蛋白质纯化技术和培养嗅觉神经元的活细胞成像，研究人员观察到凝聚物形成——但它们的行为一点也不像液体。它们既不流动融合，也不允许分子自由进出，而是保持形状。即使在光漂白后荧光恢复实验中——该测试通常显示快速分子运动——这些结构在十分钟后仍显示没有分子交换。它们是刚性的，是固体的。

起初，团队以为这一定是实验错误。但重复实验带来了相同的结果。

塑造细胞的DNA模式

是什么使这些凝聚物形成固体而非液体？答案隐藏在DNA本身。

研究人员发现，负责触发固体凝聚物形成的增强子序列具有非常特定的模式：LHX2和EBF1的结合位点之间恰好间隔一个碱基对的DNA序列。这些被团队称为“复合基序”的序列，在嗅觉受体基因的增强子中反复出现，但在其他地方则没有。

“我们从早期工作中就知道这些复合基序在嗅觉受体增强子中富集，”Lomvardas说，“但现在我们看到，它们不仅参与基因激活，而且定义了蛋白-DNA复合物本身的物理状态。”

这些基序像分子魔术贴一样起作用。当蛋白质与含有复合基序的DNA序列结合时，它们会产生同嗜性相互作用——意味着它们优先与其他相同的蛋白-DNA复合物结合。这种选择性结合创建了一种生化网络，只有具有完全相同基序的增强子才能连接并形成稳定结构。缺乏该基序的增强子则被排除在外。

结果呢？一个选择性、刚性、极其稳定的增强子枢纽，激活且仅激活一个嗅觉受体基因。

基因组中的“希腊岛屿”

为了观察这在真实组织中如何运作，团队转向小鼠嗅觉组织的3D基因组图谱技术。他们的发现令人震惊。含有复合基序的增强子形成超长程相互作用，跨染色体连接，形成研究人员所谓的“希腊岛屿”——增强子元件的空间簇，它们延伸到特定的嗅觉受体基因，绕过更近的基因，忽略缺乏必要DNA基序的增强子。

这个比喻很贴切。像爱琴海的岛屿一样，这些增强子枢纽是孤立的、古老的，并由无形的力量紧密连接。它们形成的固体状凝聚物非常稳定，能抵抗化学物质的溶解，并保持数天完整。在一个永不分裂、必须终生记住其身份的神经元中，这种持久性是一种超能力。

更广泛的生物学原理？

虽然这项研究聚焦于嗅觉系统，但其意义远超鼻子。所揭示的机制——特定DNA序列驱动稳定的固体状凝聚物形成——可能是需要永久基因表达模式的细胞所采用的普遍策略。这对神经元尤其重要，因为它们是有丝分裂后的细胞，必须维持其身份和功能数十年。

“我们开始意识到，相距数百万碱基甚至跨染色体的DNA序列之间的基因组相互作用并非嗅觉神经元独有，”Lomvardas说，“类似的生化原理可能在其他细胞类型中也被部署，以协调基因组结构并稳定基因表达。”

未来的研究将探索这些可能性。Lomvardas的团队现在计划研究这些固相凝聚物的结构生物学——它们如何构建、如何维持，以及还在哪里出现。已有推测认为，类似结构可能调节免疫系统、大脑甚至癌细胞中的基因。

嗅觉的物理学，被改写

最终，这项研究重新定义了我们所知的基因调控的物理学。在细胞的流体环境中存在固体状结构的想法曾经是不可想象的。然而，嗅觉神经元每天都在构建这些结构，使用DNA的语言和蛋白质的结构，创造出更接近晶体而非汤状物的东西。

这样做，它们不仅确保了你的鼻子能分辨玫瑰和臭鸡蛋，也告诉我们，生命最精妙的过程有时建立在令人惊讶的坚实基础上。

下一次当你吸入咖啡、雨后路面或所爱之人的气息时——要知道，你鼻腔内的一个微小结构只选择了一个基因来让这一刻成为可能。一个单一的基因，由你的身体才刚刚开始理解的秘密维系着。

参考原文： Joan Pulupa et al, Solid phase transitions as a solution to the genome folding paradox, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09043-6.