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甲型肝炎病毒（HAV）是一种古老且广泛存在的病原体，主要感染灵长类动物和小型哺乳动物。尽管HAV已被发现多年，但其物理稳定性极高，受体结合位点以及病毒如何被破坏以释放基因组等关键机制仍不明确。2023年1月10日，国际权威期刊《PNAS》发表了一项由中国科学院生物物理研究所、牛津大学、中国食品药品检定研究院及清华大学等机构合作完成的研究，报道了一种强效的HAV特异性中和单克隆抗体——R10，该抗体能够阻断受体附着并干扰病毒脱壳。

该研究的共同通讯作者包括中国科学院生物物理研究所和清华大学医学院的饶子和院士、牛津大学的David I. Stuart和Elizabeth E. Fry，以及中国科学院生物物理研究所的Xiangxi Wang。

HAV属于小核糖核酸病毒科，但具有许多独特特征：在血液中以包膜形式存在，而通过粪便排出时则为无包膜的裸露颗粒；其基因组序列具有低G/C比值和强密码子偏好；在组织培养中生长缓慢；其VP1蛋白（VP1-2A或VPX）含有一个67个残基的羧基末端延伸，对病毒装配至关重要；此外，HAV的VP4蛋白很短（约23个残基）且未被酰化。这些特性使HAV在小核糖核酸病毒中处于进化边缘地位，其生物学机制仍充满神秘。

研究团队此前解析了无包膜HAV的晶体结构，未发现肠病毒中常见的环绕五倍轴的沟槽（通常为受体结合位点）。该结构也未提供T细胞免疫球蛋白和黏蛋白1（TIM-1）可能结合的线索。此外，HAV衣壳不含口袋因子，并能耐受高温和低pH，表明其脱壳机制不同于肠道病毒；加热HAV颗粒不会使其转变为膨胀状态。

为了阐明细胞进入机制，研究团队尝试解析HAV-TIM-1复合物的结构，但由于TIM-1亲和力低，难以获得均质复合物。然而，中和抗体（NAbs）可通过多种机制抵御病毒感染，包括阻断受体附着、稳定病毒、防止基因组释放或直接破坏病毒。因此，解析抗体-病毒复合物的结构有助于揭示这些生物学功能。

在本研究中，作者报道了一种强效HAV特异性单克隆抗体R10，该抗体通过阻断病毒与宿主细胞的附着来中和HAV感染。通过高分辨率冷冻电镜技术，研究团队解析了完整和空心的HAV颗粒以及R10 Fab与HAV复合物的结构，揭示了抗体结合的原子细节，并确定了五聚体界面上一个受体识别位点。此外，研究人员观察到R10 Fab能够破坏衣壳，表明其可能通过模拟受体机制来中和病毒感染。这一发现为开发新的治疗干预策略提供了重要线索。