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阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是世界上最难以理解、最难以战胜且最痛苦的疾病之一。其复杂性源于大脑结构的极度复杂，远超当前人类智慧；其难治性在于病因不明，导致有效药物研发困难，即便动物模型实验屡获成功，也无法转化为临床疗效。除了患者遭受的痛苦，家属目睹至亲逐渐遗忘过去却无能为力，更增添了情感上的折磨。

即将启动的中国脑计划将阿尔茨海默病研究列为重点，而大规模队列研究在其中扮演关键角色。原同济大学校长、中国科学院院士裴钢正是队列研究的积极推动者。在接受《环球科学》专访时，裴钢表示，未来30年内他最重要的工作就是找到科学可信的方法来减缓大脑衰老速度，应对阿尔茨海默病等神经退行性疾病。

在上海市徐汇区徐家汇街道社区卫生服务中心，一对老年夫妇正在参加认知评估测试。对于老人而言，耗时一个多小时的测试并不轻松。随着时间推移，厚厚的试题手册让老先生焦躁不安，他无法作答的题目越来越多，记忆丢失也愈发严重，最终起身离开。老太太在另一房间接受测试，结果超出预期，她感到窘迫与担忧。夏鹏——上海东方脑医学基金会秘书长，深知这种情绪：认知能力迅速下降和情绪失控是阿尔茨海默病的重要早期症状。夏鹏从北京大学毕业后，跟随裴钢院士攻读研究生，研究方向从成瘾转向阿尔茨海默病；此后他在美国导师斯图尔特·利普顿（Stuart Lipton）指导下研究美金刚（一种AD治疗药物），因此对患者和家属的痛苦感同身受。

夏鹏目前协助裴钢和上海交通大学阿尔茨海默病诊治中心主任肖世富，启动一项覆盖10万老年人的队列研究，旨在系统认识阿尔茨海默病。两位科学家认为，基于社区的大规模队列研究是当前了解该病的最佳途径。队列研究是一种将人群按暴露于可疑因素的程度分组，追踪疾病发生情况，以判断因素与疾病关联性的研究方法。

1. 队列研究的必要性

裴钢出生于辽宁，下乡务农5年、工厂工作8年后，恢复高考进入大学学习药学，理由是“大家都知道人为什么吃药，但很少有人想知道药为什么有用”。大学改变了他的人生轨迹，而农村和工厂的磨练赋予他独特个性。他相信科学和理想，意识到工作与事业的区别，最终选择实验室作为归宿。世纪之交，裴钢将研究方向从毒品成瘾机制转向阿尔茨海默病。他的团队长期研究G蛋白偶联受体（GPCR），该受体参与多种细胞信号传导，而阿尔茨海默病和成瘾均与此相关，分子水平的一致性使方向转换可行。此外，尽管当时中国人口结构年轻，裴钢已预见到老龄化浪潮的挑战，认为科学家应超前思考社会问题。他开玩笑说：“我觉得自己不会有什么成瘾问题，但会面临患上阿尔茨海默病的风险。”

当时的研究生夏鹏理解这一转变。他参观过阿尔茨海默病养老院，深感沮丧：“你会强烈感受到那种只能等待病情恶化和亲人离去的痛苦，这对所有人都是折磨。”阿尔茨海默病致病因素众多，但每种因素均不能完全解释机制，且缺乏有效治疗手段。过去十多年，美国FDA未批准任何AD新药。科学家曾寄希望于基因研究，但遗传学发现仅55岁前发病者与基因强相关，该人群比例很小；基因更多是风险因素，类似饮食和生活方式。

“西方科学哲学中的线性思维和还原思想在这里碰了壁。”裴钢说，“身体的所有变化，包括疾病，都可以在分子、基因和细胞水平上找到依据，但修正这些变化并不总能治愈或缓解疾病。这可能是过去十多年AD防治进展不佳的原因之一。”研究AD 15年后，裴钢决定转向队列研究这一经典方法。

2. 走进社区

2015年初，裴钢的研究迎来拐点。AD已成为全球问题，美国前总统候选人希拉里·克林顿曾提议投入至少200亿美元研究AD，中国也面临巨大压力。年龄是AD最重要的风险因素：65岁老人患病概率约5%，75岁达15%，85岁以上超过30%。认知能力丧失是渐进过程，通常持续6~8年。许多老年人会出现轻度认知损害（MCI），表现为记忆衰退或方向感变差，他们是AD高风险人群。部分MCI患者会发展为AD，部分维持原状，部分恢复正常，还有少数人认知能力保持良好，称为“成功老龄”。

2015年发布的《合肥共识》指出，AD研究陷入三大困境：基于单一假说的药物研发多年无进展；不同人群、病人和动物模型的研究难以系统分析；衰老过程中的认知下降与AD关系不清晰。裴钢呼吁“尽快启动国家阿尔茨海默病研究计划”。他的灵感来自弗明汉心脏病研究（Framingham Heart Study），该研究始于上世纪50年代，5000人规模的队列研究持续60多年，为心脏病防治提供了关键数据，使美国心脏病发病率在70年代出现拐点。弗明汉研究改变了队列研究的历史，此后相关论文每十年翻一番，许多大规模队列研究（如职业病、原子弹幸存者、癌症与吸烟关系研究）均取得显著成果。

成功的队列研究需要了解AD发病各阶段信息，以科学评估风险因素权重和预防手段效果。但以往临床研究多集中于中重度患者，留给科学家的空间太小。上海市精神卫生中心老年科主治医师岳玲表示：“很多来看病的老年人连子女都不认识了，还有严重的大小便失禁，家人送他们来医院更多是为了解决这些问题，而不是疾病本身。我们几乎看不到患者发病前的状况，必须走进社区接触普通老人。”

3. 从徐汇区起步

裴钢决定将观察起点提前到55岁，这是MCI开始出现的大致年龄，也是多数人的退休年龄。在时任徐汇区区长鲍炳章的支持下，项目于2016年6月正式启动。徐汇区是理想候选地：女性平均预期寿命86岁，男性82岁，老龄人口比例超过31%，易于招募1万名老年志愿者。2011年，肖世富曾开展全国3000人随访调查，其中200人来自上海，发现受教育程度对认知能力有影响，但分值低不代表认知损伤，需通过回访确认。然而，该项目仅回访一次，间隔短、次数少，影响了科学性。

肖世富希望弥补遗憾。中国老龄化速度极快，大型医院床位很快被占满，住院对病情改善无益。他与裴钢交流后，出任上海东方脑医学基金会理事长，上海市精神卫生中心成为首个全力支持单位。肖世富动员了老年科所有医生及其他科室人员参与。史琰琛医生每周至少去卫生站三天，负责认知评估；岳玲负责医生评价。每位老人接受两位医生总计75分钟的问卷调查后，可初步判定是否存在认知下降。史琰琛知道，成功的关键是找到刚出现MCI症状的人并跟踪其变化。

但这并不容易。刚出现MCI的人常忽视问题，或归因于年龄，或不愿接受认知下降的事实——对未退休者甚至影响前途。此外，抑郁情绪和激素水平失常也会导致类似MCI的迹象，准确判定并非易事。上海医疗改革发挥了作用：徐汇区有326家医院，要求70%以上60岁以上老年人在2020年前拥有签约家庭医生。家庭医生不仅能动员老人参加活动，还能配合测试，了解未统计的因素。裴钢认为这对慢性病管理至关重要。

4. 裴钢的压力

家庭医生参与后，项目加速推进。接受检查的700多人中，近300人被发现认知下降。虽然现有医学手段无法根治，但至少让患者看到了通过干预延缓疾病发展的可能。徐汇区约50平方千米，医生们的认真工作获得共鸣，越来越多的人知道这些医生不是卖保健品，而是真正有益健康。裴钢希望将队列研究规模扩大到10万人，获得一流数据。如果成功，这将是中国——拥有5亿60岁以上老年人的国家的胜利。

但这一切需要资金。徐汇区人口密集、医疗条件优秀、居民文化素质高且流动少，有利于长期研究，但结果未必普适。将研究范围扩大到上海全境乃至全国，需巨大的设备采购、人员培训、数据分析和管理成本。此外，该项目并未获得国家经费支持，这在中国大型队列研究中非常罕见。裴钢不想完全依赖国家，他认为国家支持重要，但完全依赖会使项目脆弱。基金会模式更稳妥，用专项资金和专职人员保证可持续性。他提到洛克菲勒基金会、卡耐基基金会和盖茨基金会，认为“科研的社会参与度需要提升”。然而，仅靠社会资金也面临不确定性。2016年，全国高校中仅4所获得10亿元以上企业资金，且部分高校企业科研资金减少。国内基金监管相对僵化，规模只能扩大不能缩小，裴钢压力不小。

尽管财务不确定性巨大，裴钢仍坚持研究。这项工作关系到未来世界上最具竞争力地区人民的生活质量，其解决也将为中国积累大规模队列研究经验。

5. 未来30年最重要的工作

从个人角度，裴钢并不担心，他的实验室有充足资金，AD研究从未停止；项目参与者也不担心，他们原本只是利用业余时间提升科研能力。但随着项目进行，所有人都觉得必须做下去。告别同济大学校长职位后，裴钢将这项研究视为未来30年最重要的工作，他要找到科学可信的方法来减缓大脑衰老速度。

岳玲和史琰琛都提到项目带来的感动，裴钢也强调“志愿者和医生的工作更让他感动”。但要让更多医院参与，仅靠愿景和有限补贴不行，裴钢必须让项目禁得起推敲。他不断提醒夏鹏：“质量，质量，一定要注意队列及数据的质量。”夏鹏每天下午出现在社区卫生站。迄今为止开展调查的三个卫生站都在基金会办公室、肖世富所在医院和裴钢实验室之间，方便工作。要复制项目，必须确立标准化流程，早期经验至关重要。

按照设计，首先组织医务人员进行问卷评估和常规血尿检验；然后对MCI者进行血液检查和磁共振（MRI），以确定认知下降是否源于大脑变化；最后对部分人群进行PET/CT检测AD早期病变。之后在2年、5年及更长时间点回访，分析加速或延缓AD的因素，并给出对策。细节上，夏鹏严格禁止将MCI和AD称为“老年痴呆”，以免引起老人担忧；要求记录提问用普通话还是上海话，以便准确对比；鼓励老人参加但绝不强迫。流程管理也在优化：最初一个认知评估师搭档一个医生，但耗时不同，衔接浪费大量时间；摸索后发现两到三个评估师搭档一个医生最佳。岳玲表示，做好衔接后，“每天下午都能高质量完成6位老人的评估”。

这正是裴钢想在徐汇区完成的工作——建立可高质量复制的工作机制。这项研究不仅会带来重要成果，还能形成一套行之有效的延缓衰老方法。裴钢认为：“延缓衰老最重要的方法是生活方式的改变，核心就是运动和饮食。”他要求研究人员认真统计红茶、绿茶等传统饮料是否有助于延缓衰老。他还提到：“大妈们的广场舞可能就是最好的办法之一，它给女性带来了健身和社交，而女性患AD的几率远高于男性，这就是‘大道至简’。”