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血脑屏障作为中枢神经系统的重要保护屏障，能够有效阻挡血液中的细菌、毒素及其他病原体入侵。然而，这一机制也使许多治疗性药物难以抵达大脑。近年来，哈佛医学院与布罗德研究所的研究团队在《Neuron》和《Nature》上连续发表两篇论文，揭示了Ω-3脂肪酸（尤其是二十二碳六烯酸，DHA）在维持血脑屏障完整性中的关键调控作用，为药物递送策略开辟了新方向。

第一项研究于2017年5月3日发表于《Neuron》（论文标题：血脑屏障通透性受脂质转运依赖的胞膜窖介导转胞吞作用抑制的调控），由神经生物学副教授Chenghua Gu领导。该研究首次在分子水平上阐明了血脑屏障如何通过抑制胞膜窖介导的转胞吞作用来维持低通透性。转胞吞作用是一种依赖囊泡的跨细胞运输过程，而囊泡的形成受中枢神经系统血管内皮细胞脂质组成的影响。研究发现，脂质转运蛋白Mfsd2a通过将含有DHA的磷脂运送至细胞膜，改变膜的脂质环境，从而抑制胞膜窖的形成并降低转胞吞作用。这一机制确保了血脑屏障的紧密性。

此前（2014年），同一团队已在《Nature》上发表论文（Mfsd2a对血脑屏障的形成和功能至关重要），证明Mfsd2a基因对于血脑屏障的形成和功能至关重要。缺失Mfsd2a的小鼠尽管紧密连接正常，但囊泡形成率显著升高，血脑屏障出现“泄漏”。这些结果将脂质代谢与屏障完整性直接关联。

在后续实验中，Gu团队构建了Mfsd2a点突变小鼠（单个氨基酸替换关闭了DHA转运能力），观察到血脑屏障通透性增加、囊泡形成和转胞吞作用增强。通过对大脑毛细血管内皮细胞与肺部内皮细胞（后者无屏障功能，不表达Mfsd2a）的脂质组学比较，他们发现大脑内皮细胞中含DHA的脂质水平高出2～5倍。进一步的基因敲除实验证实，Mfsd2a缺失小鼠的转胞吞作用依赖于胞膜窖关键蛋白Cav-1；同时敲除Mfsd2a和Cav-1的小鼠转胞吞作用恢复正常，血脑屏障重新变得紧密。这表明Mfsd2a通过DHA整合入细胞膜，从根本上改变脂质组成，使膜环境不利于胞膜窖形成。

研究第一作者Benjamin Andreone指出：“尽管几十年前就观察到血脑屏障内皮细胞具有低囊泡率，但这是首次在分子机制上解释这一现象。”基于以上发现，Gu团队正在测试阻断Mfsd2a功能的抗体，以及能否利用胞膜窖介导的转胞吞作用作为药物跨屏障的通道。Gu表示：“许多可能有效对抗脑疾病的药物难以通过血脑屏障。抑制Mfsd2a或许能增加转胞吞作用，运送抗β-淀粉样蛋白抗体或选择性攻击肿瘤的化合物。如果能找到安全跨过屏障的方法，影响将是巨大的。”

这两项研究不仅深化了对血脑屏障调控机制的理解，还为治疗阿尔茨海默病、脑肿瘤、中风等中枢神经系统疾病提供了潜在的药物递送新策略。未来，通过精准调控脂质转运与胞膜窖形成，有望实现大脑靶向治疗的突破。

原始出处：

Benjamin J. Andreone, Brian Wai Chow, Aleksandra Tata et al. 血脑屏障通透性受脂质转运依赖的胞膜窖介导转胞吞作用抑制的调控. Neuron, 2017年5月3日, 94(3):581-594, doi:10.1016/j.neuron.2017.03.043

Ayal Ben-Zvi, Baptiste Lacoste, Esther Kur et al. Mfsd2a对血脑屏障的形成和功能至关重要. Nature, 2014年5月22日, 509(7501):507–511, doi:10.1038/nature13324