生物行移动版

大脑拥有其独特的免疫系统，负责识别威胁并启动防御机制。越来越多的证据表明，在阿尔茨海默病（AD）中，这些免疫细胞会长期处于过度激活状态，引发炎症并损害脑细胞间的连接。

近日，斯克里普斯研究所的科学家们在一项利用人类阿尔茨海默病脑细胞进行的临床前研究中，成功识别出了一个驱动这种慢性炎症的分子“开关”，并将其确定为一个潜在的药物靶点。

这项研究于2026年4月23日发表在《细胞化学生物学》（Cell Chemical Biology）杂志上，其核心聚焦于一种名为STING的蛋白。STING通常作为免疫系统的“早期预警系统”发挥作用。

研究团队发现，在阿尔茨海默病患者的大脑中，STING蛋白会经历一种名为S-亚硝基化（S-nitrosylation，简称SNO）的化学修饰。这种涉及硫、氧和氮的反应会促进STING的过度激活。在疾病小鼠模型中阻断这一化学变化，显著降低了神经炎症水平。

该研究的资深作者、斯克里普斯研究所斯蒂芬家族基金会捐赠主席兼临床神经学家Stuart Lipton表示：“这是阿尔茨海默病一个全新且重要的治疗靶点。”

他补充道：“令人兴奋的是，我们发现阻断小鼠体内的这一‘开关’不仅能减少炎症，还能保护阿尔茨海默病中通常会丧失的脑细胞连接（突触），尤其值得关注的是，我们在人类阿尔茨海默病脑样本和人类干细胞衍生的模型中也发现了相同的通路被激活。”

三十多年前，Lipton教授——同时也是斯克里普斯研究所神经退行性疾病新药中心的创始联合主任——发现了S-亚硝基化过程。在该过程中，一种与一氧化氮（NO）相关的分子会结合到蛋白质中的半胱氨酸氨基酸上，产生“SNO”，从而调节蛋白质功能。他的实验室已证实，SNO修饰可由衰老、神经炎症以及空气污染、野火烟雾等环境毒素触发，并会扰乱体内多种不同蛋白质的功能。

这种修饰会导致一场名副其实的“SNO风暴”（SNO-STORM），从而破坏蛋白质功能，并已被证实与多种人类疾病相关，包括癌症、帕金森病和阿尔茨海默病。

在这项新研究中，团队将焦点集中在STING蛋白上，该蛋白此前已被证实与阿尔茨海默病炎症有关。Lipton教授的团队在博士后研究员Lauren Carnevale的带领下，与斯克里普斯研究所著名的质谱专家John Yates III教授合作。

他们精确地确定了STING蛋白上发生S-亚硝基化反应的具体位点：半胱氨酸148（cysteine 148）。他们发现，当半胱氨酸148被S-亚硝基化时，STING蛋白会聚集形成更大的复合物，进而触发炎症反应。

研究团队在阿尔茨海默病患者的尸检脑组织、实验室培养的暴露于阿尔茨海默病相关蛋白的人类脑部免疫细胞，以及疾病小鼠模型中，均发现了高水平的化学修饰形式STING（即SNO-STING）。

实验室实验进一步表明，阿尔茨海默病大脑中发现的蛋白质团块——包括淀粉样β蛋白（amyloid-beta）和α-突触核蛋白（alpha-synuclein）——本身就能触发STING的S-亚硝基化反应。

这一发现提示炎症可能存在一个恶性循环：最初的蛋白质团块，加上环境影响和衰老，可能导致炎症，进而产生一氧化氮，驱动STING的S-亚硝基化，而SNO-STING又反过来加剧炎症。

随后，研究人员设计了一种缺乏半胱氨酸148的STING变体，使其无法被S-亚硝基化。当这种经过修饰的蛋白被引入阿尔茨海默病小鼠模型中时，小鼠脑部的免疫细胞显示出显著的炎症减少，更重要的是，神经细胞间的连接（突触）得到了有效保护，免受降解。已知突触的这种保护与认知能力下降的预防密切相关。

Lipton教授指出：“这个靶点之所以特别有前景，是因为我们可以在不关闭正常免疫反应的情况下，抑制STING的病理性过度激活。”

他解释道：“人体仍然需要STING来抵御感染，而当我们靶向半胱氨酸148时，我们并非阻断整个分子；我们只是阻止STING变得过度激活。”

Lipton教授的团队目前正致力于开发能够阻断半胱氨酸148的小分子药物，以进行临床前模型测试。

除Lipton、Carnevale和Yates外，该研究“Redox regulation of neuroinflammatory pathways contributes to damage in Alzheimer’s disease brain”的作者还包括斯克里普斯研究所的Piu Banerjee, Xu Zhang, Jazmin Navarro, Charlene K Raspur, Parth Patel, Tomohiro Nakamura, Emily Schahrer, Henry Scott, Nhi Lang, Jolene K. Diedrich和Amanda J. Roberts。

该工作部分由美国国立卫生研究院（R35 AG071734, U01 AG088679, RF1 AG057409, R01 AG078756, R01 AG056259, R01 DA048882, DP1 DA041722 和 R01 AG077046）以及美国国防部/美国陆军部（AR230101）资助。