圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员在阿尔茨海默病及相关Tau蛋白病（Tauopathies）研究中取得重要突破。他们发现，通过阻断免疫细胞进入大脑，可以有效保护Tau病理小鼠模型的记忆能力和脑组织。该疗法将浸润大脑的T细胞数量减少了一半，并在关键的记忆中枢多保留了40%的脑组织，且这一过程无需药物穿透血脑屏障，也无需降低脑内Tau蛋白的水平。
在被称为Tau蛋白病的神经退行性疾病（最典型的是阿尔茨海默病）中，错误折叠的Tau蛋白缠结会积聚在神经元内部，随后引发关键认知中枢的大面积细胞死亡。然而，越来越多的证据表明，Tau蛋白聚集体可能并非直接杀死脑细胞的“刽子手”；相反，免疫系统对Tau蛋白产生的破坏性炎症反应才是导致大部分神经损伤的罪魁祸首。
目前现有的疗法，如lecanemab和donanemab，主要针对在阿尔茨海默病早期出现并促进后续Tau病理发展的淀粉样斑块。虽然这些药物能够适度减缓认知衰退，但它们无法阻止持续的细胞丢失，对于Tau蛋白蓄积但没有淀粉样蛋白的原发性Tau病也完全没有临床益处。
近期，由圣路易斯华盛顿大学医学院David M. Holtzman教授领导的研究团队在《Neuron》杂志上发表了一项新研究，为该领域提供了一种创新的治疗策略。研究证明，阻断特定的趋化因子网关可以阻止破坏性免疫细胞进入中枢神经系统，从而大幅减少神经退行性变。
资深作者David M. Holtzman指出：“在包括阿尔茨海默病在内的Tau蛋白病中，目前还没有任何能够真正减少神经退行性变的疗法。如果我们能够证明我们确实在减少脑细胞死亡，那么沿着这条途径去阻止这些疾病最具毁灭性的后果绝对是值得尝试的。”
切断T细胞的迁移路径
Holtzman实验室先前的研究表明，当Tau蛋白在脑内积聚时，在外部淋巴结中被激活的T细胞会涌入受影响的区域并引发细胞引导的细胞死亡。然而，引导这些T细胞穿过血脑屏障的确切归巢机制此前一直未明。
T细胞是通过沿着被称为趋化因子的化学梯度进行导航的。研究人员观察到，在Tau模型小鼠和人类阿尔茨海默病患者中，一种名为CXCL10的特定趋化因子显著飙升。而被激活的T细胞表面则携带一种名为CXCR3的受体，该受体能够沿着CXCL10的化学轨迹直接追踪并进入神经组织。
在缺乏CXCL10或CXCR3受体的实验小鼠中，研究人员发现，即使人为诱发了急性炎症，T细胞也无法突破大脑防线。
基于这一见解，研究团队对表现出Tau蛋白积聚的年轻小鼠每五天注射一次靶向CXCR3的抗体，持续了三个半月。结果令人瞩目：大脑内部浸润的T细胞减少了约50%；接受治疗的动物在重要的记忆回路中多保留了约40%的脑组织；其在记忆实验中的认知表现明显优于未治疗的对照组；更为重要的是，尽管两组之间的总体Tau蛋白缠结负担完全相同，但这些保护性效果依然存在。
从外部治疗脑部疾病
神经药理学面临的最大障碍之一是设计能够穿透紧密封闭的血脑屏障的药物。然而，研究人员发现，这种CXCR3抗体仅积聚在大脑的结构边界处，并没有深入脑实质内部。
Holtzman解释道：“对于这种治疗方法而言，如果它是安全的，你就不需要设计能够进入大脑的药物（这非常重要，因为大多数分子很难很好地穿透血脑屏障），而且你也不需要清除Tau蛋白就能获得这种治疗效果。”
由于针对自身免疫性疾病（如多发性硬化症）的T细胞导向疗法已经存在，这些发现为评估现有临床免疫学管线在对抗阿尔茨海默病及相关Tau病方面的潜力提供了强有力的理论依据。