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一项发表在《ChemBioChem》期刊上的最新评论文章指出，长期被忽视的一种肽——P3肽，可能是阿尔茨海默病（AD）发展中一个不容小觑的“幕后元凶”。加州大学圣克鲁斯分校的Jevgenij Raskatov教授及其团队的研究结果颠覆了数十年来围绕淀粉样β（Aβ）肽的阿尔茨海默病研究范式，提示我们可能需要重新审视疾病的复杂病理机制。

P3肽：一个被误判的“无害旁观者”

Raskatov教授强调，有证据表明，P3肽能够形成微观团块和丝状结构，即原纤维，并且可能与Aβ肽相互作用，影响其在大脑中的积累以及毒性。这些发现提出了一种新的可能性：P3肽可能参与了阿尔茨海默病相关的神经细胞损伤过程。

“P3肽很可能并非人们普遍认为的无害旁观者。尽管还需要进行更多的研究，但这可能会彻底改变阿尔茨海默病的研究方向。”Raskatov教授表示。他的实验室一直致力于研究淀粉样肽，以期找到预防其有害作用和开发更有效阿尔茨海默病治疗方法。“P3是一种独特的聚集肽，它本身可能具有神经毒性，并可能促成阿尔茨海默病的发生。”

阿尔茨海默病治疗为何举步维艰？

阿尔茨海默病是全球最普遍的神经退行性疾病，影响着全球约3500万人，每年产生的医疗和社会成本超过8000亿美元。预计到2050年，患病人数将翻一番。

尽管进行了数十年的深入研究，开发有效的治疗方法却异常艰难。全球范围内有超过400项临床试验旨在研究潜在的阿尔茨海默病药物，其中大部分都集中在淀粉样β肽上。然而，这些努力大多以失败告终，即使有些取得了效果也只是微乎其微。部分治疗方法还伴随着严重的并发症，包括脑出血和中风。

淀粉样β肽来源于一种嵌入细胞膜的更大蛋白质，即淀粉样前体蛋白（APP）。β-分泌酶和γ-分泌酶这两种酶依次切割APP，释放出不同长度的淀粉样β肽。研究人员特别关注Aβ40和Aβ42这两种分别含有40和42个氨基酸的肽段。Aβ42因其特别容易聚集并形成有毒团块而受到最大关注，数十年来一直是阿尔茨海默病药物开发的核心靶点。

现有的药物，如胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，只能暂时缓解某些症状，但无法阻止疾病的进展。最近，Lecanemab和Donanemab等抗体疗法获批用于帮助清除大脑中的淀粉样β肽。然而，Raskatov教授认为，迄今为止所取得的益处仍然有限，这突出表明有必要研究阿尔茨海默病中涉及的其他生物学过程。

“进展异常缓慢，目前阿尔茨海默病治疗的现状仍有许多不足，”他说。“我们亟需从根本上寻找新的解决方案。”

被长期忽视的P3肽：新的神经细胞损伤机制？

与淀粉样β肽不同，P3肽的形成源于淀粉样前体蛋白通过不同的分子切割序列进行加工。在这个途径中，α-分泌酶首先作用，随后是γ-分泌酶。Raskatov教授提议将这种肽命名为“Amyloid α”，或Aα，以便更好地将其与淀粉样β肽区分开来，并反映其形成聚集体的能力。

多年来，科学家们普遍认为P3肽不能形成淀粉样沉积，对细胞无毒，并且在水中保持可溶性。在这种解释下，P3肽会简单地溶解，而不会在大脑中积累。

Raskatov教授指出，这些假设从未得到充分验证。然而，它们帮助确立了P3肽在阿尔茨海默病中不太重要的观点，使其在研究工作中长期处于被忽视的状态。

Raskatov教授作为肽化学专家，和他的实验室团队决定检验这些长期以来的观念。在过去的五年里，该团队发表了三项主要研究，证实了P3肽能够形成淀粉样沉积，并且其形成速度至少与淀粉样β肽一样快。事实上，他们的实验表明P3肽产生这些聚集体的速度更快。研究人员还发现证据表明，P3肽本身可能对神经元有害，尽管其毒性似乎低于淀粉样β肽。

据Raskatov教授透露，英国的一个独立研究小组已经证实并扩展了其团队的发现。其他实验室现在也开始研究P3肽和淀粉样β肽如何相互作用，包括它们之间的关系是否会影响这些肽的积累和毒性。

总而言之，这些结果挑战了P3肽在生物学上无害且与阿尔茨海默病无关的长期假设。然而，还需要进一步的研究来确定它是否以及如何对患者的疾病做出贡献。

挑战数十年的阿尔茨海默病研究格局

在过去几十年里，淀粉样β肽在阿尔茨海默病的科学解释中占据主导地位。加州大学洛杉矶分校神经病学荣休教授、著名阿尔茨海默病研究员David Teplow表示，淀粉样β肽长期以来一直被认为是该疾病的核心病因。

但Teplow在对Raskatov研究的独立评估后得出结论，科学家们正在开始重新审视这种狭隘的焦点。“这种重新评估对阿尔茨海默病病因和治疗的基础科学和临床研究都具有深远的影响，”Teplow说，他也是《分子神经科学杂志》和《美国神经退行性疾病杂志》的创始编委，以及《分子生物学与转化科学进展》的主编。

Raskatov教授在审视其他科学家如何解读他团队的发现时，也遇到了一个令人担忧的问题。他发现至少有四篇发表在受人尊敬的同行评审期刊上的论文，引用其实验室的研究作为P3肽无害且无法形成淀粉样沉积的证据。然而，他团队的实验结果却恰恰相反。

“这与我们实际展示的完全相反，”Raskatov教授说。“我们仍然不清楚这种巨大的混淆是如何产生的。显然，我们前方还有更多工作要做。”

新出现的证据表明，理解阿尔茨海默病可能需要将目光超越淀粉样β肽本身。通过研究P3肽及其与其他淀粉样肽的相互作用，研究人员希望能更全面地了解损伤脑细胞的过程，并有望确定新的治疗方向。