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严重脓毒症等系统性感染常常能够在重症监护病房中被成功控制，然而数以百万计的康复者却饱受长期神经系统后遗症的折磨。在原发性感染消除、全身炎症消退数月乃至数年后，患者常常表现出持续的认知功能减退，包括脑雾、记忆受损和学习能力下降等。长期以来，临床医生虽深知“脓毒症后认知功能障碍”的存在，但血脑屏障愈合后维持慢性神经炎症的精确细胞机制却始终未明。

近日，中国医学科学院基础医学研究所许琪教授团队在《Immunity & Inflammation》期刊上发表了重要研究成果。该研究结合单细胞转录组测序、骨髓嵌合体谱系示踪、细胞功能实验以及人类尸检脑组织分析，首次证实：急性感染期侵入脑实质的外周免疫细胞会在海马区建立永久性的致病性微环境，成为导致慢性认知损伤的“元凶”。

研究人员首先建立了与临床高度相关的盲肠结扎穿孔（CLP）脓毒症小鼠模型，并在感染后6个月对小鼠的脑功能进行评估。此时，小鼠的全身系统性危机早已平息，血脑屏障通透性也已完全恢复正常。然而，行为学测试显示，存活小鼠在空间学习、工作记忆和新物体识别等测试中仍表现出显著且持续的缺陷。

对海马组织进行单细胞RNA测序发现，其免疫微环境发生了深远改变，主要由两类不同的髓系细胞构成：处于过度吞噬激活态的脑内常驻小胶质细胞，以及外源性浸润的CCR2+单核细胞衍生巨噬细胞。为了追踪这些细胞的来源，研究人员构建了绿色荧光蛋白（GFP）骨髓嵌合小鼠模型，在脓毒症后3天、1个月和6个月持续监测。结果显示，急性期突破海马屏障的外周巨噬细胞并没有被清除，而是下调了MHC-II和Ly6C等炎症标志物，适应了神经组织的微环境，并作为长期常驻群体“定居”下来。

随后，双色骨髓移植实验进一步证实了这一现象的动态特征：海马中几乎全部保留了急性期侵入的绿色荧光标记细胞，而在恢复期则未检测到任何红色荧光标记细胞的后续招募。这表明，该长期存在的异源巨噬细胞群体完全是在感染初期的特定时间窗内定植建立的。

这群在脑内长期驻留的外周细胞又是如何破坏认知功能的？配体-受体细胞通讯分析揭示，持续存在的CCR2+巨噬细胞与邻近的小胶质细胞之间存在强烈的信号交互。其中，侵入性巨噬细胞高度富集分泌多效生长因子（Pleiotrophin, PTN），而常驻小胶质细胞表面的受体整合素αMβ2（CD11b/Itgam）表达显著上调。在炎症微环境中，巨噬细胞来源的PTN结合小胶质细胞表面的CD11b受体，激活下游包括Jun、Atf3和Ccl3在内的应激与激活基因级联反应，导致常驻小胶质细胞出现病理性过度激活，疯狂吞噬并降解神经元轴突外围起绝缘保护作用的髓鞘鞘膜。高分辨率显微成像亦证实，定居巨噬细胞周围的活化小胶质细胞内存在显著增多的髓鞘碱性蛋白（MBP）内吞信号。

基于这些外周巨噬细胞仅在急性感染期浸润的发现，研究团队评估了早期干预阻断其入脑的长期保护效果。在诱发脓毒症后的第0、3、6天，研究人员给小鼠注射了靶向α4整合素的临床单克隆抗体那他珠单抗（natalizumab）以阻断白细胞游出，随后停止给药并长期饲养小鼠6个月。结果令人振奋：短期的早期靶向治疗不仅显著阻断了海马区GFP+外周巨噬细胞的定植蓄积，而且在6个月后的Y迷宫、新物体识别和Barnes迷宫测试中，小鼠的认知与记忆功能均得到了完全挽救。

最后，研究团队在24例人类尸检海马脑组织切片中验证了该机制的临床转化意义。与未受严重感染的对照组相比，有严重全身感染病史的患者脑内CD74阳性、TMEM119阴性的巨噬细胞密度显著升高。这些外源性细胞紧密聚集在CD31标记的脑血管周围，呈现出与小鼠模型完全一致的表型和空间分布特征。

该研究阐明了急性感染通过诱导外周免疫细胞颅内长期定居、进而诱发脑功能不可逆改变的致病机制，为理解“感染后脑病”提供了全新的神经免疫细胞学基础，同时也确立了通过早期抗迁移靶向干预预防脓毒症患者终身认知功能受损的关键治疗时间窗。