生物行移动版

在全球范围内，有超过2亿人依赖他汀类药物控制血液胆固醇水平并预防心肌梗死与中风。作为心血管疾病二级预防的基石，他汀类药物的疗效确凿无疑。然而，部分患者在用药后会出现明显的肌肉疼痛、乏力乃至危及生命的横纹肌溶解症，这一副作用常导致患者擅自停药，从而失去心血管保护。近日，由加拿大英属哥伦比亚大学（UBC）与威斯康星大学麦迪逊分校联合开展的一项最新研究，终于揭开了他汀类药物诱发肌肉并发症的分子黑匣子。相关论文发表在国际顶级期刊《Nature Communications》上。

为了探究肌肉细胞内部的病理生理变化，研究团队借助高分辨率冷冻电镜（Cryo-EM）技术，对调控肌肉收缩的核心离子通道——兰尼碱受体1（Ryanodine Receptor 1, RyR1）进行了近原子分辨率的结构解析。在健康的骨骼肌细胞中，RyR1通道如同受到严密调控的阀门，仅在需要肌肉收缩时短暂释放肌浆网内的钙离子；一旦收缩结束，通道迅速关闭以维持细胞内钙稳态。

然而，冷冻电镜成像显示，他汀类药物分子能直接侵入并干扰这一精密通道的门控状态。该研究的第一作者、UBC生物化学与分子生物学系博士后研究员Steven Molinarolo博士指出，研究团队几乎是以原子级别的精度直观看到了他汀类分子如何“卡住”离子通道，强行将其维持在病理性开放状态。这一通道异常开放造成持续性的肌浆网钙离子泄漏，胞浆内钙超载最终引发肌纤维的代谢紊乱与组织损伤，从分子层面完美解释了临床上肌痛与肌毒性的诱因。

在对临床最常用的阿托伐他汀（Atorvastatin）进行具体结构分析时，研究团队发现了一种极为罕见的三分子协同结合机制。具体而言，并非单个药物分子独立起效，而是共有三颗阿托伐他汀分子共同占据了RyR1内部特定的疏水结合口袋：首先，第一颗药物分子在通道处于关闭状态时结合，显著提高了通道开放的概率；随后，另外两颗分子接连进入该结合袋，彻底锁定通道的开放构象，导致钙离子源源不断地外溢。

研究资深作者、UBC生命科学研究所教授Filip Van Petegem表示：“这是我们首次清晰地捕获到他汀类药物直接激活RyR1钙通道的完整分子全景。这一突破性发现为理性药物设计绘制了精确蓝图，未来药学家可以通过对分子结构的靶向修饰，消除其与肌肉钙通道结合的特征结构，同时保留其抑制HMG-CoA还原酶的强效降脂活性。”

该项研究不仅解决了困扰医学界数十年的药物毒性难题，更展示了结构生物学在指导低毒、高效靶向药物改良方面的巨大潜力。随着新一代抗肌毒性他汀类药物的研发推进，数以亿计的心血管疾病患者有望获得耐受性更好、依从性更高的长期防护手段。