长期以来，医学教科书将呼吸道感染引发的咳嗽、喷嚏、头痛及全身酸痛归因于免疫系统的“附带损伤”，即受感染细胞及免疫细胞释放炎症介质，进而间接刺激周围神经末梢。然而，最新发表在《Neuron》期刊上的一项开创性研究颠覆了这一共识。研究团队发现，新冠病毒并不依赖免疫反应的“报警”，而是直接通过病毒蛋白“劫持”外周神经系统，诱发机体的防御性反射。
该项研究由加州大学伯克利分校的分子与细胞生物学教授、霍华德·休斯医学研究所（HHMI）研究员Diana Bautista领导。研究团队明确指出，SARS-CoV-2在感染过程中制造的两种关键酶——木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLpro）和主蛋白酶（Mpro），在宿主细胞死亡并裂解后，会释放到呼吸道组织中，直接作用于名为伤害感受器（nociceptors）的痛觉与刺激感知神经元上。
研究的一个核心发现是，SARS-CoV-2精确地利用了TRPA1离子通道。TRPA1因能感知芥末和蒜中的刺激性化学物质，常被称为“芥末受体”。研究表明，纯化的PLpro通过酶促作用直接激活神经元表面的TRPA1，进而诱发神经肽释放，驱动咳嗽、喷嚏及气道高反应性。当研究人员通过突变消除PLpro的酶活性后，其刺激神经的能力也随之丧失，证明了其催化活性对于触发神经应答至关重要。此外，SARS-CoV-1和MERS-CoV的PLpro蛋白也表现出类似的神经激活功能。
为了验证这一机制，团队在小鼠模型中进行了实验。在鼻腔内滴入仅2微升纯化PLpro后，小鼠立即出现剧烈的喷嚏反应（每分钟多达30次），且伴有机械性痛觉过敏。为确保实验精度，研究团队动用了价值7.5万美元的体积描记器，精确记录了每次喷嚏伴随的呼吸窘迫模式，并通过染色法测量了喷出的气溶胶体积。
这一研究的临床转化意义深远。目前的抗病毒药物（如Paxlovid）主要靶向Mpro以抑制病毒复制，但针对PLpro的抑制剂研发此前大多被搁置。Bautista教授指出，这些蛋白酶抑制剂不仅能抑制病毒复制，还有望作为新型药物，通过镇静过度兴奋的神经，有效缓解严重的咳嗽、降低病毒传播风险，并为长新冠患者中持续存在的慢性咳嗽、胸痛及头痛等神经呼吸系统后遗症提供治疗方案。